高容量血液滤过在重症急性胰腺炎治疗的应用
重症急性胰腺炎又称出血坏死性胰腺炎，是一种病情险恶、并发症多、病死率高的严重急腹症，具有危害性大和复杂多变的特点。
高容量血液滤过在重症急性胰腺炎治疗的应用【1】
【关键词】 重症急性胰腺炎;血液滤过
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)又称出血坏死性胰腺炎，是一种病情险恶、并发症多、病死率高的严重急腹症，具有危害性大和复杂多变的特点。
长期以来，许多学者都在不断探索新的、有效的治疗方法。
由于血液净化在免疫调控、水电解质及酸碱平衡紊乱的治疗和器官功能支持等多方面有着令人瞩目的效果，因而被引入SAP的治疗。
1998年我国开始采用血液滤过的方法治疗SAP[1]，目前已有较多单位对血液滤过治疗SAP的疗效进行了研究。
本文就高容量血液滤过(high-volume hemofiltration，HVHF)技术在SAP治疗中的应用综述如下。
1SAP的发病机制
SAP是胰腺自身消化启动的严重全身炎症反应性疾病,炎症细胞被激活并释放大量细胞因子,在并发严重细菌感染、内毒素血症加剧时,已处于激发状态的免疫内皮细胞系统会发生更加剧烈的反应,导致炎症失控、免疫异常，出现全身炎症反应综合征(SIRS),继而导致多器官功能障碍综合征(MODS)。
MODS是导致SAP死亡的主要原因，早期病死率高达22.7%[2]。
2HVHF治疗SAP的机制
2.1HVHF的定义HVHF是在常规血液滤过和连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗基础上衍生出的一种大剂量治疗模式，即每日完成超滤量为100～144 L。
为完成该治疗剂量，需要选用高通透性、生物相容性好、吸附能力强的血液滤过器，面积一般为1.8～2.2 m2，血管通路的血流量应达到250～300 ml/min。
通常有2种治疗方式，一种方式是将超滤率定为6 L/h，连续治疗24 h，超滤量达到144 L/d;另一种方式是将日间超滤率定为6～9 L/h，连续治疗12 h，或者将夜间超滤率定为2～3 L/h，和日间的超滤量累计，总量达到100 L/d以上[3]。
所谓高容量是相对于常规量的血液滤过而言的，目前尚无统一标准，大多数学者认为置换量超过3 L/h即可认定为高容量[4] ;也有学者认为置换量>2 L/h的血液滤过即为HVHF，而置换量≤2 L/h则为CVVH[5];另有专家认为HVHF置换量为4～6 L/h,而CVVH则为2 L/h[6]。
可以说HVHF与CVVH的差别就在于置换液的量,但在部分文献中采用高置换量治疗仍称为CVVH。
2.2HVHF的治疗机制HVHF具有强大的对流、吸附作用。
研究认为，HVHF用于治疗SAP能缓慢、连续、渐进地清除体内过多的液体，持续、稳定地调控水、电解质、酸碱平衡，维持机体内环境的稳定;采用高置换量、高通量、大面积、生物兼容性好的滤膜，能有效清除循环中的炎性介质，下调炎症反应;通过体温调节，可降低体温，使代谢率降低，氧耗减少，为营养支持治疗创造了条件[7]。
3HVHF治疗的指征、时机选择
3.1治疗指征李维勤等[8]认为SAP早期床旁HVHF的指征是：在SAP的急性反应期，伴SIRS;急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分>10分，且符合以下条件之一：①伴2个以上器官功能障碍;②严重酸碱平衡紊乱;③持续高热;④全身水肿、心力衰竭、肺水肿。
另有研究认为腹部CT提示有胰腺坏死，APACHE Ⅱ评分≥8分是行HVHF治疗的指征[9]。
而赵灵等[10]采用SAP发病72 h内APACHE Ⅱ评分中单项生理指标≥6 分，心率>90次/min，呼吸频率>20次/min，作为HVHF的适应证。
有学者认为确认患者存在SIRS且APACHE Ⅱ评分大于17分时就应实施预防性血液净化治疗[11]。
3.2治疗时机我国较早期的研究显示从SAP发病到开始HVHF治疗的时间为(6.0±6.1)天，最短1天，最长30天，收到良好疗效[12]。
后有研究认为：只要SAP诊断成立, 又无严重低血压、重度出血倾向等禁忌证, 宜早期采用HVHF[13]。
燕晓雯等[14]认为SAP早期给予高流量CVVH(即HVHF)可清除过度释放的炎症介质,使感染机会大大降低,而感染发生时间延迟则提示机体免疫功能上调。
这与有关学者认为血液净化作为预防性的干预手段是值得推荐的、在时机选择上则更可提前(4 h内) 的观点是一致的[11]。
而有专家指出，SAP发病高峰在72 h，所以血液滤过治疗的开始时间必须控制在发病后72 h内[15];相关研究也证明了SAP发病后72 h内治疗利于肺功能恢复且节约医疗费用[16]，可显著提高生存率[17]。
近期研究亦认为治疗越早越好，如SAP诊断成立,符合SIRS标准, 应争取在48 h内施行HVHF治疗,以遏止炎症反应，改善病情,纠正、防止器官功能障碍,提高抢救成功率， 减少并发症[18]。
4治疗剂量及参数设置
4.1血管通路及血流量文献显示大部分治疗是采用Seldinger技术行中心静脉置管或股静脉置管，建立血管通路。
HVHF是通过加大置换液量的方法来增强细胞因子和炎症介质的清除，它较常规剂量的血液滤过需要更大的血流量，而多数研究主张血流量在200～300 ml/min 。
4.2滤器选择及更换时间
4.2.1滤器选择血液滤过器是决定血液滤过治疗效果的关键，对滤过膜的要求与透析器的要求不同，血液滤过膜应有大孔径、高通量、具有很高的超滤系数和水渗透性。
这种膜一般都是经改良的纤维素膜，常见的血液滤过膜有聚丙烯腈(PAN)膜、聚砜(PS)膜、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜、聚碳酸酯(PC)膜、聚酰胺(PA)膜等，可去除许多相对分子质量小于50 000的炎症介质，并具有生物相容性好、无毒性、不易吸附蛋白质及理化性质稳定等特点[19]。
4.2.2滤器更换时间HVHF对溶质的清除主要靠滤器强大的吸附作用,但这种作用不随时间的延长而增强，滤器的吸附作用饱和时清除能力下降,因此,频繁更换滤器可增加细胞因子的清除。
有研究主张每24 h更换1次滤器[4，7-8，12-14，16]。
而另有研究表明,CVVH至4 h时,内毒素的清除已不再增加,说明滤器的吸附功能在较短时间内就达到饱和状态,每6～8 h更换新的滤器,可加大对内毒素的清除,从而提高存活率[20]。
姚欣敏等[21]研究认为应2～6 h更换1次滤器，如合并高脂血症者，则应1～2 h更换1次。
Jiang等[22]的研究提示，超滤率为1～4 L/h的条件下，滤膜吸附作用的饱和时间为120～180 min，故在治疗SAP合并MODS时，每2～3 h需要更换滤器。
4.3抗凝方式根据患者的病情采用枸橼酸或低分子肝素、普通肝素抗凝。
若患者已存在出血，可采用无肝素血液滤过，定时用生理盐水冲洗。
注意观察静脉压、血液滤过器情况，防止出现凝血。
4.4置换液配方、量及补充方式文献显示HVHF多采用的置换液配方为Port配方、改良Port配方、南京南京总医院配方、重庆医科大学附属第二医院配方等，亦可用自制配方或使用在线式(on-line)即时生成;可结合患者的具体情况适当调整电解质成分，使置换液成分个体化，更符合治疗的需要。
一般不采用低渗透压配方改善高渗状态，以防止溶血,钙离子需经另外静脉持续输注[17]。
滤过流量分常规流量〔20～40 ml/(h·kg)〕和超大流量〔60 ml/(h·kg)以上〕，一定范围内流量越高，对血液中溶质的清除能力越强[23],甚至可每日完成超滤量100～144 L[3]。
置换液的补充方式临床上更为推荐使用前稀释方式输入[23]，这种方式使用置换液多，滤过溶质浓度低，但超滤量大，滤器不容易凝血，具有使用肝素量小、滤器使用时间长等优点;也有置换液以后稀释方式输入[18]。
输入方式的选择取决于病情需要和医师的习惯。
4.5治疗时间我国早期研究将持续HVHF用于治疗合并MODS的SAP患者，连续24 h不间断，治疗时间为(4.04±3.99)天,最短3天，最长24天,明显改善患者的体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分和动脉血氧分压，血流动力学稳定，作者认为HVHF有望成为SAP伴MODS重要的辅助治疗措施[12]。
近期的研究认为[21]HVHF持续时间应根据APACHE Ⅱ评分决定， APACHE Ⅱ评分是SAP病情评估的最佳指标和临床对比研究的“试金石”;主张单次血液滤过最长不超过12 h，每24 h重复1次。
治疗后患者的生命体征、实验室指标均明显改善，症状提前缓解，SIRS得到控制，APACHEⅡ评分、Balthazar CT评分(Balthazar 胰腺炎CT形态计分、增强坏死计分和严重指数计分)及MODS发生率、病死率均明显低于对照组。
另有报道持续时间≥6 h/d、 治疗时间3～7天的HVHF治疗效果显著[18];而每日8 h HVHF与每日更长时间的HVHF治疗结果差异无统计学意义，有利于节约医疗费用[10]。
毛恩强等[15]研究显示血液滤过治疗持续时间与疗效存在密切的关系，4 h的血液滤过即可阻断胰腺的坏死，产生良好的疗效，并且SAP患者的血液滤过治疗持续时间宜控制在24 h内。
因此，SAP患者应采取早期短时血液滤过而不是早期持续血液滤过。
因为随着血液滤过持续时间的延长，SAP组患者存活率降低，血液滤过超过24 h的患者存活率显著低于血液滤过24 h以内患者的存活率;如果持续24 h血液滤过仍未达到停止指标，可暂停血液滤过治疗以观察SIRS状态[17]。
Pupelis等[24]的研究提示，血液滤过持续时间与胰腺及胰周坏死的范围与程度相关，血液滤过持续时间应个体化。
4.6超滤量可根据全天治疗量和患者容量负荷情况及肾功能、液体治疗的需要调整超滤量[23];也可根据漂浮导管监测的容量指标肺毛细血管楔压(PCWP)进行调整，若PCWP>15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，则超滤量为5～10 ml/min[13]。
超滤体液可显著降低腹部疼痛和腹内压，对预防和治疗腹腔间隔室综合征具有积极意义[17]。
需要注意的是，超滤的体液是第3间隙过多的体液，并不是超滤有效循环血容量，只不过血液循环是达到这个目的的桥梁;如果第3间隙的体液尚没有转运回血液循环即开始超滤体液，势必加重有效血容量的缺乏，此时机体可以出现休克代偿期的表现，如心率加快、血压升高等[25]。
5停滤指征
终止血液滤过应有相对明确的临床标准，这个标准应当包含原发病因是否去除或缓解、全身炎性反应是否缓解、内环境是否相对稳定和器官功能评价等指标[26]。
SIRS的临床表现改善，腹痛、腹胀体征消失，心率下降至<90次/min，呼吸频率下降至20次/min时，可以停滤[21];另据研究，HVHF停止指标为腹部症状、体征消失,心率下降至100次/min以下,呼吸频率25次/min以下,肾功能恢复[18]。
当心率<90次/min和呼吸频率<20次/min时必须停止血液滤过;而当血液滤过持续时间超过12 h以上仍然不能达到上述2个指标，但腹痛、腹胀症状和(或)体征显著改善，或当体温降至38℃时，可暂停血液滤过，密切观察患者的全身炎症反应状态;若停止血液滤过后迅速出现炎症反应的恶化，需再次进行血液滤过[25]。
6疗效研究
6.1动物实验研究研究显示不同流量的CVVH 〔低流量20 ml/(kg·h)和高流量100 ml/(kg·h)〕均能延长SAP实验动物的存活时间，高流量组更为明显;高流量较低流量具有更明显的减轻全身炎症反应的作用,能明显纠正胰腺炎引起的低血压;同时出现的高排低阻型循环障碍也得到改善，表现在限制心排血量的过分增高、减少全身血管阻力的下降以及氧摄取率的提高;CVVH能够阻断急性胰腺炎引起的心血管应激反应，并且提高了组织氧摄取。
高流量效果要明显优于低流量[27]。
燕晓雯等[14]报道高流量(100 ml/kg·h) CVVH组TNF-α、IL- 6和IL-10含量从开始至终末期均显著低于低流量(20 ml/kg·h )CVVH组;高流量早期CVVH能改善SAP猪过度的炎症反应,明显延长生存时间,改善预后,表明高流量CVVH的效果明显优于低流量。
张震环等[4]研究发现，持续性血液滤过虽然不能减轻SAP猪胰腺本身的病理损害，但早期行HVHF能有效地减轻SAP猪肝细胞的变性、肺透明膜和微血栓的形成以及肾小管的损伤，延长生存时间。
另外，早期高容量短时血液滤过(EHSVVH) 可有效降低SAP犬血浆中的促炎因子TNF-α、IL-6的水平、升高抗炎因子IL-10，从而纠正促炎因子和抗炎因子失衡,有望成为临床早期治疗及预防SAP合并MODS的有效方法[28]。