关于睾丸生殖细胞瘤的临床医学的参考论文

  一、睾丸生殖细胞瘤概述

  (1)睾丸生殖细胞瘤的分类

  TGCT包括两种不同的组织学亚型,精原细胞瘤(seminoma,SE)和非精原细胞瘤(nonseminoma,NSE)。精原细胞瘤具有育精生殖细胞的形态特征,对于放疗和化疗异常敏感。非精原细胞瘤细胞具有胚胎和胚外两种分化状态,包括受精卵时期(胚胎癌)、胚样体细胞分化组织(畸胎瘤)以及不同的胚胎外衍生物(卵黄囊瘤和绒膜癌)。多数非精原细胞瘤是这些成分的混合体。婴儿和老龄人中少见TGCT。婴幼儿易发生卵黄囊瘤(yolksactumour,YST)和成熟畸胎瘤(teratoma,TE),老龄人(临床平均诊断年龄为53.6岁)易发生精母细胞精原细胞瘤(spermatocyticseminoma,SS)。精母细胞精原细胞瘤也很少见,仅占生殖细胞来源的精原细胞瘤的2%-5%。临床上,精原细胞瘤和非精原细胞瘤的治愈率均超过90%,高于成人实体肿瘤。

  (2)睾丸生殖细胞瘤发生的危险因素

  TGCT具有复杂病理学特征。在TGCT发生过程中,易感基因和环境因素发挥重要作用。此外,种族、特定职业、较高的社会经济阶层、阳性家族病史、睾丸萎缩、生殖腺不育、妊娠期高水平的雌激素接触、新生儿黄疸、出生时的体重等因素都可能会增加TGCT的发病率。目前普遍认为隐睾是TGCT发生的危险因素,近10%的TGCT与之有关。无论是否进行睾丸矫正,隐睾患者发生TGCT的可能性增加四倍。(3睾丸生殖细胞瘤发生过程中生殖细胞的转化机制有关TGCT发生过程中生殖细胞的转化机制,存在两种理论。第一种理论由Chagant和Houldsworth提出。他们认为最可能发生转化的靶细胞是处于偶线期—双线期的精母细胞。在这个阶段,细胞已经完成DNA复制和p53蛋白上调。p53蛋白上调主要是延长各相期时间以及染色体的重组。如果精母细胞没有完成染色体重组,DNA链则发生断裂,p53将触发细胞凋亡。该理论还认为染色体重组异常的事件可能导致12号染色体短臂(theshortarmofchromosome12,12p)拷贝数增加。在该时期,若体内存在致瘤性细胞周期蛋白D2,这种遗传物质不稳定的细胞就可能逃脱p53介导的细胞凋亡,进入恶性增殖周期,最终发育成为肿瘤细胞系。第二种理论由Skakkebaek和他的同事]提出,认为胎儿生殖母细胞(原始生殖细胞)在子宫环境因素的影响下,可能发生异常的细胞分裂,这些异常细胞对于初生后和青春期的促性腺激素的刺激敏感,很容易发展为管内生殖细胞未分化型(intratubulargermcellneoplasia,unclassifiedtype,IGCNU)。

  二、睾丸生殖细胞瘤的遗传易感性及相关基因

  (1)遗传易感性

  研究发现25-33%的TGCT病人有遗传易感性。大约2%的睾丸肿瘤患者会影响到其他家庭成员的病发。易感家庭的患病成员一般不多于2个,并且只是同宗兄妹而不是父子之间。Leahy应用全基因组连锁分析法对35个TGCT易感家族进行的研究表明,1号、4号(两个区域)、5号、14号和18号染色体有连锁。另一项针对54个易感家族进行的研究没有发现1号染色体连锁,但有证据表明4cen-q13参与TGCT的发生。研究还发现4号染色体其他区域(p14-p13)和5号染色体都有相似的结果。此项研究进一步证实4号染色体连锁,也表明18号染色体有连锁,还发现2号染色体短臂和3q的端粒区也有连锁。综合两项研究表明12号染色体长臂的端粒区有连锁,但在各自的研究中没有发现这一点。最近有研究表明,在隐睾和双侧生殖细胞瘤中发现Xq27有连锁,但具体参与的基因尚不清楚。到目前为止,没有关于婴儿生殖细胞肿瘤和精母细胞精原细胞肿瘤的家族史研究的报道。

  (2)感位点

  TGCT中最常见的染色体异常形式是12号染色体短臂等臂染色体(isochromosomeoftheshortarmofchromosome12),即i(12p),由Atkin和Baker于1981年发现。他们认为TGCT的发生起源于一种减数分裂粗线期的前体细胞。目前为止,尚不能证实某一特定候选基因确与TGCT病理直接相关。

  (3)基因家族

  睾丸癌(cancer-testis,CT)基因属于生殖细胞瘤易感基因,并根据其表达谱不同而命名。健康男性中CT基因的表达仅限于配子和滋养层细胞。在恶性肿瘤男性中,限制CT基因表达的调控机制遭到破坏,这些CT基因表达在各种异质性肿瘤中。表中列出一部分人CT基因及其染色体定位。目前应用于鉴定CT基因的技术主要有,T细胞表面抗原克隆、cDNA文库的血清学分析、差异基因表达分析和生物信息学。除了某些例外,多数已知的CT基因均定位于X染色体,归属于多基因家族。此外,也有许多CT候选基因定位于1、3、6、8、12、15、18、20及21号染色体上。研究表明,CT基因多在精原细胞瘤细胞中表达,非精原细胞瘤中少量表达,但在畸胎瘤中未检测到CT基因表达。所以,CT基因的异常表达是睾丸生殖细胞肿瘤发生的一个重要特征。

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