噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能的研究进展
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【摘要】 糖尿病发病率不断升高,已成为世界范围内的流行病。不管是1型糖尿病还是2型糖尿病胰岛β细胞的衰竭都成为最为突出的问题,目前尚没有确实有效的方法阻断这一过程。噻唑烷二酮类药物是一种过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂,它能够通过对血糖、血脂调节从而改善胰岛素抵抗广泛用于2型糖尿病。近年来的研究显示，噻唑烷二酮类药物可能有助于保护胰岛β细胞功能，现就噻唑烷二酮药物与胰岛β细胞功能的研究进展作一综述。
【关键词】 糖尿病;噻唑烷二酮;胰岛β细胞功能
无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，β细胞功能的进行性衰竭都是其发生和发展的中心环节。对于1型糖尿病而言,胰岛素缺乏即胰岛β细胞功能受损是其始动因素。而对于2型糖尿病患者，英国前瞻性糖尿病研究已经显示，即使接受胰岛素强化，血糖控制达标者(糖化血红蛋白<7.0%)，也随着病程的进展病情逐渐恶化，而这种结果与β细胞功能衰退有关。 因此如何阻止胰岛β细胞功能的衰退已成为目前研究的重点。
过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptorγ, PPARγ)属于配体依赖的转录因子核受体超家族中的一员,主要调节糖、脂代谢平衡,细胞增殖、分化及凋亡。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones, TZDs)药物能够减轻胰岛素抵抗，已广泛用于2型糖尿病治疗中。但近年来研究发现TZDs有助于减缓β细胞功能衰退。
1 β细胞功能衰退
1.1 β细胞功能衰退含义 胰岛β细胞功能广义是指β细胞在葡萄糖、氨基酸或化学药物等各种物质刺激下分泌胰岛素(包括分泌的数量、质量及时相等)以及维持血糖水平稳定的能力。β细胞功能衰退表现为β细胞的凋亡增加、β细胞数量和功能异常以及胰岛素分泌脉冲式和振幅式的改变，胰岛素原向胰岛素转变过程障碍[1]等。
1.2 β细胞功能衰退原因
1.2.1 葡萄糖毒性 继发于胰岛素绝对或相对不足所致的高血糖是糖尿病患者最典型的临床特征。长期高糖体外培养可以明显增加大鼠胰岛β细胞凋亡百分率[2],同时,这些细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显减弱,细胞内的胰岛素含量也明显减少。Federici等[3]研究表明高葡萄糖可导致促凋亡蛋白(Bad, Bid, Bik)过度表达,抗凋亡蛋白(Bcl-xl)水平降低, 胰岛β细胞凋亡率明显增加，提示高葡萄糖通过改变抗/促凋亡蛋白家族之间的平衡影响β细胞凋亡。
1.2.2 脂毒性 脂肪酸水平过高,则会影响胰岛素原向胰岛素的转化及胰岛素的分泌过程[4]，且可能导致胰岛β细胞凋亡增多引起胰岛β细胞进行性衰竭。机制可能是在高脂状态下,脂酰辅酶A产生增多导致神经酰胺合成增加，神经酰胺通过活化蛋白激酶C、蛋白磷酸酶及核因子(nuclear factor，NF)-κB,激活有丝分裂原活化蛋白磷酸酶和即早基因(c-jun )氨基末端激酶间的信号通路等途径诱导细胞凋亡。
1.2.3 胰腺淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide， IAPP) IAPP所形成的胰淀粉样物质的沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变。尸检研究显示, 2型糖尿病患者胰岛内存在淀粉样物质的沉积,B细胞数量减少了40%~60%[5],提示IAPP可能是造成2型糖尿病胰岛β细胞数量减少的原因。在体外培养中也显示IAPP引起胰岛素分泌异常及β细胞凋亡增加。
1.2.4 细胞因子 细胞因子如肿瘤坏死因子a、白细胞介素1β、干扰素γ及一氧化氮等[6]均可以诱导β细胞的凋亡。非肥胖糖尿病鼠死亡受体配体转基因的β细胞对细胞因子诱导的凋亡的敏感性明显高于野生型β细胞，白细胞介素1β与干扰素γ诱发非肥胖糖尿病大鼠β细胞凋亡的研究发现, 半胱氨酸蛋白酶3激活与凋亡信号系统相互作用增强有关[7]。
2 TZDs药物
TZDs包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物,如环格列酮、曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮等。这些化合物具有不同的侧链取代基,因而药理特点各有不同。曲格列酮因具有肝脏毒性,已被淘汰。罗格列酮是目前该类药物中药效最强的,其活性约为曲格列酮的100倍,已在临床中广泛应用。吡格列酮的降糖作用稍弱于罗格列酮,但其调节血脂的作用较强,对糖尿病的大血管并发症也有益处。TZDs作用机理尚未完全阐明, 目前认为TZDs的作用靶点是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)，该受体属于核受体超家族中的成员, 最初于脂肪细胞中检测， 有诱导脂肪细胞分化的作用， 之后发现它还广泛表达于T淋巴细胞、 巨噬细胞等， 为配体依赖性转录因子。PPARγ与TZDs结合后， 与9-顺式-维甲酸受体形成异二聚体， 然后与所调节基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件结合而发挥转录调控作用， 改善糖脂代谢。
3 TZDs药物与β细胞功能
3.1 降低血糖和血脂的毒性 在一项针对糖尿病患者的安慰剂对照研究中[8]，罗格列酮治疗3个月后，患者输注葡萄糖调控胰岛素脉冲分泌的能力明显提高，可见TZDs可以提高β细胞对生理范围内葡萄糖波动的感知和反应能力。研究者推测，胰岛β细胞功能的改善与TZDs改善血糖控制和(或)改善胰岛素的敏感性及减少葡萄糖的毒性有关。
3.2 抗炎和免疫调节 尚有研究认为TZDs有潜在的抗炎和免疫调节的作用[9]。TZDs与PPARγ结合后通过调节核因子κB和急性期蛋白途径，下调某些炎症因子如白细胞介素2、肿瘤坏死因子α及一氧化氮等的表达，减轻炎症反应。国内何扬涛等[10]在PPAR-γ配体对1型糖尿病大鼠的治疗作用的研究中发现，在第66天,即停药后30天,治疗组胰腺病理改变恢复,胰岛素阳性细胞的数量虽低于正常组,但明显多于糖尿病组,血糖水平接近正常,提示治疗组大鼠胰腺炎症被抑制,胰岛β细胞数量和功能得到一定程度的恢复。这一结果表明可能通过激活PPAR-γ途径,增加机体对胰岛残存β细胞分泌的胰岛素的敏感性,降低血糖.同时,PPAR-γ与其配体结合后抑制核内炎性介质基因转录的启动,抑制炎性因子的生成和对β细胞的损害，而血糖的控制及炎症的抑制,使胰岛的微环境得以恢复,有利于胰岛β细胞功能的恢复。