抗生素瓶粉针生产工艺设备

抗生素瓶粉针生产工艺设备

　　抗生素瓶粉针生产工艺设备的剖析【1】

　　【摘要】从抗生素瓶粉针剂生产设备的概要出发，分析了其主要存在的问题，并提出了相关改进建议。

　　【关键词】抗生素瓶粉针剂生产设备 问题 改进建议

　　在小容量注射剂中，粉针剂的技术已相对成熟，与小容量溶体注射剂相比，具有稳定性高、运输方便等优点，正是因其独特的剂型优越性在国内的主要剂型中占有极其重要的地位，成为药厂主打产品的剂型。

　　抗生素瓶冻干粉针与粉针剂生产设备一般由联动线组成。

　　在生产过程中，习惯上把洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、分装机、轧盖机这几个单机组合成联动生产线，称为无菌粉末洗烘灌轧联动线。

　　1、抗生素瓶粉针剂生产设备的概要

　　1.1 洗瓶机 毛刷式洗瓶机是此类剂型生产应用较早的一种洗瓶设备，通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂物，以达到清洗目的，由于毛刷易脱毛或有二次污染的风险，目前已逐步被淘汰。

　　超声波洗瓶机在国外20世纪50年代就得到应用，至20世纪70年代后期中国开始引进超声波洗瓶机，将毛刷洗瓶改为超声波(空化)清洗，洗瓶清洁度显著提高。

　　立式转鼓结构的超声波清洗机是目前制药行业应用较广、效果较好的洗瓶机。

　　立式洗瓶机的洗瓶原理：进瓶后，抗生素瓶没入水槽中约1 min，水槽中加装超声波发生器，当超声波开启时，在瓶子内外表面形成细微气泡，当气泡瞬间爆炸时在玻瓶接触处形成“气穴”现象，可清除玻瓶内外表面的污垢，水温保持在50℃效果更佳。

　　之后，采用绞龙进瓶，机械手夹瓶、翻转、转鼓连续回转，洗瓶喷针作往复摆动、跟踪运动，瓶子在倒立状态下完成水气交替喷射冲洗。

　　还有一类超声波洗瓶机为隧道式，目前国内仍然有厂家制造。

　　1.2 隧道式灭菌干燥机 灭菌干燥设备的最终目的是对洗净后的抗生素瓶进行干燥和除热原灭菌。

　　在抗生素瓶类冻干粉针与粉针剂生产中最为广泛的是隧道式。

　　隧道式灭菌干燥机分为热风循环与远红外加热2种，均分为预热段、高温灭菌段、冷却段3个部分，抗生素瓶依次通过上述3个区域，达到干燥和灭菌、除热原的目的。

　　1.3 分装设备 抗生素瓶无菌粉末分装机是将无菌的粉末药品定量分装在经过灭菌干燥的抗生素瓶内，并盖紧胶塞密封，按其结构型式可分为气流分装机和螺杆分装机。

　　1.4 抗生素瓶轧盖机 轧盖机是用铝(铝塑复合)盖对装完粉剂、盖好胶塞的抗生素瓶进行再密封。

　　轧盖装置是轧盖机的核心部分，作用是铝(铝塑复合)盖扣在瓶口上后，将铝(铝塑复合)盖紧密牢固地包封在瓶口上。

　　轧盖装置的结构型式有三刀和单刀2种。

　　其中，三刀滚压式有瓶子不动和瓶子随动2种型式。

　　1.5 国内外抗生素瓶粉针剂生产设备的发展简况 国外粉针剂生产设备发展很快，有许多公司都生产成套粉针剂生产联动线及单元设备。

　　这些公司生产的粉针剂生产设备型式又各有不同，但共同的特点是：技术性能先进，自动化程度高，运行稳定可靠，成品质量好，符合GMP，且总是根据使用需要不断改进，基本上代表了当今世界粉针剂生产设备的水平。

　　目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP的粉针剂设备。

　　而且该类设备价格比较合理，实用性、稳定性还可以，有关产品已经通过一定级别的技术鉴定，所以用户选购数量较多。

　　但与国外先进水平相比，还有待改进与提高，尤其是联动线的模块化、数控型设计应为主流方向，要充分考虑在线检测装置，尽量降低风险。

　　2、抗生素瓶粉针剂生产设备存在的问题与改进建议

　　2.1 隧道式灭菌干燥机 隧道式干燥灭菌箱有热风循环与远红外加热2种，我认为应采用经高效过滤的高洁净度热空气物质循环技术，以确保箱内洁净，达到灭菌干燥与除热原的目的。

　　然而，远红外辐射加热易产生温度不均匀区域，有低温死区。

　　虽然，热风循环型有其特点，但我认为还存在3个问题。

　　2.2 分装机

　　2.2.1 上料 要从无菌保证角度来考虑分装区域上料问题的。

　　现阶段药厂购买的无菌原料基本上是采用小容器密闭包装，分装时大多在层流罩下采用人工上料，其将无菌粉末倒入分装机的料斗，操作时操作工的手及容器必然处于层流罩的下方、分装机的上方，殊不知，这种操作会带来交叉污染的隐患，而无菌粉末分装的核心质量保证要求是整个过程的无菌保证，任何一个可能导致隐患的细节均必须采取措施。

　　目前有的药机企业在分装机上设计了机械上料装置，虽然解决了在分装区域上方加料产生的交叉污染问题，但还要意加料设备应便于清洁与灭菌。

　　2.2.2 装量检测 目前大多药厂采用的是分装过程中操作人员定时间、定数量抽样检测装量，这种方法无论是从无菌保证还是装量偏差控制方面都存在缺陷。

　　从药厂需求的角度考虑，迫切需要国内的药机企业研发在线称重装置，避免人工操作带来的质量隐患。

　　2.2.3 产量 药厂需要高产量的分装机，但螺杆式分装机自身的特性决定了其单头速度不可能大幅度提高，现在普遍采用的是增加中间过渡下料盘的方式，理论上讲确实提高了产量，但应该注意一个细节，那就是国产无菌原料的料性差异性很大，有的黏性大、有的粉体轻，增加了过渡盘，对装量极小的粉针剂而言，极有可能造成装量差异大的情况，因此，需要药机企业继续研究，开发新的高产量的分装机。

　　3、结束语

　　从抗生素瓶粉针剂生产设备的概要出发，分析了其主要存在的问题，并提出了相关改进建议。

　　应该说，近几年里我国的制药装备行业发展速度较快，与进口设备之间的差距也在逐步减小，制药设备的各个分类领域出现了一些几乎与进口设备相媲美的产品，相信中国的制药装备行业将会有长足的进步。

　　抗生素生产工艺【2】

　　摘要： 现代抗生素工业生产过程：菌种→孢子制各→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装 。

　　主题词：抗生素 生产 工艺

　　中图分类号：R453.2

　　一、菌种

　　从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯化后即称为菌种。

　　菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱(-190℃～-196℃)内保存。

　　所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。

　　如条件不足时，则沿用砂土管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。

　　一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。

　　二、孢子制备

　　生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。

　　制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养出来的孢子数量还是有限的。

　　为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。

　　三、种子制备

　　其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。

　　或直接将孢子接入种子罐后逐级放大培养。

　　种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。

　　扩大培养级数通常为二级。

　　摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。

　　在种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。

　　接种材料为孢子悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。

　　接种量视需要而定。

　　如用菌丝，接种量一般相当于0.1%―2%(接种量的%，系对种子罐内的培养基而言，下同) 。

　　从一级种子罐接入

　　二级种子罐接种量一般为5%―20%，培养温度一般在25―30℃。

　　如菌种系细菌，则在32―37℃培养。

　　在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。

　　控制罐温、罐压，并定时取样作无菌试验，观察菌丝形态，测定种子液中发酵单位和进行生化分析等，并观察无杂菌情况。

　　种子质量如合格方可移种到发酵罐中。

　　四、培养基的配制

　　在抗生素发酵生产中，由于各菌种的生理生化特性不一样，采用的工艺不同，所需的培养基组成亦各异。

　　即使同一菌种，在种子培养阶段和不同发酵时期，其营养要求也不完全一样。

　　因此需根据其不同要求来选用培养基的成分与配比。

　　其主要成分包括碳源、氮源、无机盐类(包括微量元素)和前体等。

　　(1)碳源 主要用以供给菌种生命活动所需的能量，构成菌体细胞及代谢产物。

　　有的碳源还参与抗生素的生物合成，是培养基中主要组成之一，常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂类。

　　对有的品种，为节约成本也可用玉米粉作碳源以代淀粉。

　　使用葡萄糖时，在必要时采用流加工艺，以有利于提高产量。

　　油脂类往往还兼用作消沫剂。

　　个别的抗生素发酵中也有用麦芽糖、乳糖或有机酸等作碳源的。

　　(2)氮源 主要用以构成菌体细胞物质(包括氨基酸、蛋白质、核酸)和含氮代谢物，亦包括用以生物合成含氮抗生素。

　　氮源可分成两类：有机氮源和无机氮源。

　　有机氮源中包括黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉(它如果经精制以去除其中的棉酚后称phamamedia)。

　　玉米浆、蛋白胨、尿素、酵母粉、鱼粉、蚕蛹粉和菌丝体等。

　　无机氮源中包括氨水(氨水既作为氮源，也用以调节pH)，硫酸铵、硝酸盐和磷酸氢二氨等。

　　在含有机氮源的培养基中菌丝生长速度较快，菌丝量也较多。

　　(3)无机盐和微量元素 抗生素产生菌和其他微生物一样，在生长、繁殖和产生生物产品的过程中，需要某些无机盐类和微量元素。

　　如硫、磷、镁、铁、钾、钠、锌、铜、钴、锰等，其浓度与菌种的生理活性有一定影响。

　　因此，应选择合适的配比和浓度。

　　此外，在发酵过程中可加入碳酸钙作为缓冲剂以调节pH。

　　(4) 前体 在抗生素生物合成中，菌体利用它以构成抗生素分子中的一部分而其本身又没有显著改变的物质，称为前体(precursor)。

　　前体除直接参与抗生素生物合成外，在一定条件下还控制菌体合成抗生素的方向并增加抗生素的产量。

　　如苯乙酸成苯乙酰胺可用作为青霉素发酵的前体。

　　丙醇或丙酸可作为红毒素发酵的前体。

　　前体的加入量应当适度。

　　如过量则往往前体有毒性，并增加了生产成本。

　　如不足，则发酵单位降低。

　　此外，有时还需要加入某种促进剂或抑制剂，如在四环素发酵中加入M-促进剂和抑制剂溴化钠，以抑制金霉索的生物合成并增加四环素的产量。

　　(5)培养基的质量 培养基的质量应予严格控制，以保证发酵水平，可以通过化学分析，并在必要时作摇瓶试验以控制其质量。

　　培养基的储存条件对培养基质量的影响应予注意。

　　此外，如果在培养基灭菌过程中温度过高、受热时间过长亦能引起培养基成分的降解或变质。

　　培养基在配制时的调节其pH亦要严格按规程执行。

　　五、发酵

　　发酵过程的目的是使微生物大量分泌抗生素。

　　在发酵开始前，有关设备和培养基也必须先经过灭菌后再接入种子。

　　接种量一般为10%或10%以上，发酵期视抗生素品种和发酵工艺而定，在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧，在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。

　　此外，还要加入消沫剂以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的PH。

　　对有的品种在发酵过程中还需加入葡萄糖、铵盐或前体，以促进抗生素的产生。

　　对其中一些主要发酵参数可以用电子计算机进行反馈控制。

　　在发酵期间每隔一定时间应取样进行生化分析、镜检和无菌试验。

　　分析或控制的参数有菌丝形态和浓度、残糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通气量、搅拌转速和液面控制等。

　　其中有些项目可以通过在线控制。

　　(在线即on line，指不需取样而直接在罐内测定，然后予以控制)。

　　六、发酵液的过滤

　　发酵液的过滤和预处理其目的不仅在于分离菌丝，还需将一些杂质除去。

　　尽管对多数抗生素品种在生产过程中，当发酵结束时，抗生素存在于发酵液中，但也有个别品种当发酵结束时抗生素大量残存在菌丝之中，在此情况下，发酵液的预处理应当包括使抗生素从菌丝中析出，使其转入发酵液。

　　发酵液的过滤 发酵液为非牛顿型液体、很难过滤。

　　过滤的难易与发酵培养基和工艺条件，以及是否染菌等因素有关。

　　过滤如用板框压滤则劳动强度大，影响卫生，菌丝流入下水道时还影响污水处理。

　　故以选用鼓式真空过滤机为宜，并在必要时在转鼓表层涂以助滤剂硅藻土。

　　当转数旋转时，以刮刀将助滤剂连同菌体薄薄刮去一层，以使过滤面不断更新。

　　七、抗生素的提取

　　提取时目的是在于从发酵液中制取高纯度的符合药典规定的抗生素成品。

　　在发酵滤液中抗生素浓度很低，而杂质的浓度相对地较高。

　　杂质中有无机盐、残糖、脂肪、各种蛋白质及其降解物、色素、热原质、或有毒性物质等。

　　八、抗生素的精制

　　这是抗生素生产最后工序。

　　对产品进行精制、烘干和包装的阶段要符合“药品生产管理规范。

　　(即GMP)的规定。

　　例如其中规定产品质量检验应合格、技术文件应齐全、生产和检验人员应具有一定素质;设备材质不应能与药品起反应、并易清洗，空调应按规定的级别要求，各项原始记录、批报和留样应妥为保存，对注射品应严格按无菌操作的要求等。

　　抗生素药品晶型工艺【3】

　　【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放线菌、细菌)的次级代谢产物，从发酵液中提取精制而得。

　　由于提取工艺和选用的溶媒，结晶条件如果不同，同种抗生素可能会不同晶型。

　　不向的晶型直接影响药品的生物利用度、稳定性和毒性。

　　因此，对抗生素药品晶型工艺的研究是非常重要的。

　　【关键词】抗生素药品 ;晶型工艺

　　引言：

　　对药物晶型的研究需要选择科学合理的方法，应用准确的技术，才能够得到准确的研究分析数据。

　　药物的晶型是影响药物临床疗效、稳定性与质量可控性的重要因素。

　　在药物晶型研究中需要选择合理的方法，应用合适的技术，才能够得到准确的研究结果。

　　本文通过对抗生素药品晶型工艺的研究，以提升我国药物晶型分析检测和质量标准控制的水平。

　　同时为我国晶型药物的科学准确分析和合理有效监控提供检测技术依据。

　　一、晶型与溶解度和生物利用度的关系

　　同一种抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都会相差较大，有的甚至于涉及到其有效或无效的问题。

　　相关研究证明显示，无味氯霉素有A型与B型两种，A型晶体较大，口服后不易被吸收，血药浓度低，疗效很小，被称为无效的晶型或无活性晶型，B型体小，口服易被吸收，疗效高，被称为活性晶型。

　　利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。

　　红霉素微溶于水，有无水物、一水物和二水物，并有不同的熔点，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我国已开始对红霉素进行晶型研究，盐酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差悬殊，这些都与生物利用度有关。

　　土霉素和四环素有不同的晶型，各种晶型在水中的溶解度有的相差数倍，它们的血药浓度低也可能与其晶型有关，尚有待进一步研究。

　　二、晶型与毒性和不良反应

　　抗生素的晶型，不但与生物利用度有关，而且与毒性或某些副作用有关。

　　早在1954年，从匈牙利进口的油质普鲁卡因青霉素，在临床上普遍反应注射后剧烈疼痛，有的则发生局部无菌性化脓，经化学分析，一般毒性试验，均符合规定。

　　其后，经研究证明，是普鲁卡因青霉素晶型过大或晶体聚集成团所致。

　　国外有报导，多烯类抗生求如制霉菌素，两性霉等的晶型与毒性有密切关系，曲古霉素等毒性有时不合格，是否与晶型有关，尚待研究。

　　三、晶型与稳定性

　　晶型与稳定性有密切关系。

　　不同的生产工艺的产品的晶型各不相同，不同的晶型其稳定性相差悬殊，因此，在一定意义上讲，晶型的要求，不仅对提高药品质量提供关键性依据，而且对于改进合理工艺创造条件。

　　利福平是最典型的例子。

　　于1965年问世以来，由于疗效高、副作用小，是国际医学临床上的评价较好的抗生素类物。

　　我国于1972年试制成功，1974年正式投产，国产利福平与国外同类产品比较，最主要的是稳定性差，经多方面分析，其原因是晶型问题。

　　当时国产利福平是无结晶或结晶不完全，而国外产品是晶型的，结晶完全。

　　经过工艺改革，获得良好的晶型，使产品达到了现有的稳定性。

　　表中：A：丁醇-水转晶。

　　B：石油醚重结晶，C：丙酮重结晶，D：乙醇结晶乳糖酸红霉素，有B型和A型结晶，而B型是稳定的，A型不稳定。

　　单硫酸卡那霉素由于工艺不同，有大晶型和小晶型。

　　近来有报导，卡那霉素大晶型双小晶型稳定性好，试验证明大晶型产品可在130℃三小时效价与颜色均无任何变化，而小晶型则不然。

　　利福定I型结晶产品具有特别质量稳定性，同时生物利用度好，是较为理想的晶型。

　　四、晶型转变

　　无味氯霉素有A晶型和B晶型。

　　根据日本特许公报昭和46-17153介绍，将A晶型原料，加表面活性剂(如吐温80℃)，加热(100℃)，强加搅拌，乳化后喷雾干操，即可将A晶型转化为B晶型。

　　这是由于，在乳化剂的作用下，经过加热，使原有的A晶体处于熔融状态，被乳化剂分成细滴，而悬浮在水中，再经冷却后，形成新的细小的B晶型。

　　中国药典(1990)收载的无味氯霉素原料为A晶型或B晶型，而收载的无味氯霉素片是由B晶型原料制备的，并规定用红外光吸收光谱检查，应与无味氯霉素B晶型对照品的图谱一致。

　　如果用A晶型原料，必须先转B晶型，才能制备片剂。

　　该药典收载的无味氯霉素混悬液，在其制备过程中使A晶型又转变成B晶型，并要求制剂中A晶型的含量限度。

　　五、晶型的检查方法

　　检查晶型的方法较多，而常用以下几种检查法：

　　1、红外光吸收光谱法

　　同一抗生素的不同晶型的红外光吸收光谱各不相同，可用标准品绘制各种晶型的红外光吸收图谱，用来鉴别晶体在各种晶型混合体中，也可以利用各自的最大吸波长检查或测定某一晶型的比率，例如，无味红霉素A晶型的最大吸收波长为843cm-1;B晶型在855 cm-1波长处有最大吸收，有报导，两者吸收度之比有良好的线性关系，根据这一方法，可测定混合晶型中A晶型的比例限度。

　　2、偏振光检查法

　　凡晶型级粒，在偏振光显微镜下观察，转动检偏镜，旋转360°，出现四明四暗，有明显地双折射和消光位现象，可判别出晶体大小，形状等。

　　USPZZ(1990)附录规定，用偏振光显微镜检查正文收载的89种抗生素原料中的60种药品晶型检查; 中国药典用该法检查盐酸林可霉素和利福平的结晶度; BP(1988)收载的48种抗生素原料，有结晶度要求的29种，但未见规定具体检定方法。

　　3、x衍射分析

　　通过X衍射谱可直接看出，有明显吸收峰的是晶型，没有吸收峰的是非晶型或结晶晶体不完全。

　　粉末 X 射线衍射法( PXRD) 定量分析方法，获得供试品的晶型含量数据 PXRD 是表征供试验品对 X 射线的衍射效应，即衍射峰值位置与衍射强度关系的图谱。

　　晶型供试品的衍射峰的数量与对称性和周期性相关，各个衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示，其绝对强度值等于每秒的计数点 CPS 单位，相对强度值等于( 其他峰绝对值/最强峰绝对值) ×100%; 衍射峰值强度比例表示各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化。

　　结语：

　　对抗生药物多晶型工艺的研究，有助于保证药物制剂在生产和贮存过程中理化性质的稳定性，提高药物生物利用度，减少毒性，增进疗效。

　　通过了解和分析各固体制剂加工过程中各种因素对多晶型药物的影响，可以控制药物晶体生长及晶型，最大限度地减少低效、无效晶型的产生，确保药品使用的安全性和有效性。

　　药物晶型与疗效的关系目前了解得还不太多，特别是晶型为什么能影响疗效，尚待进一步研究。

　　参考文献：

　　[1]吕扬，郑启泰. 中草药现代研究( 仪器分析卷) [M]. 北京：北京医科大学/协和医科大学联合出版社，1998： 366 -388.

　　[2]吕扬. 固体化学药物的优势药物晶型[J]. 中国药学杂志，2010，45( 1) ： 5 -10.

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