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固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究论文
目的 采用固体分散体技术改善长春西汀（VIN）的体外溶出特性。方法 分别以PEG6000、PVPK30为载体，用熔融法、溶剂法制备长春西汀固体分散体，差热分析、X?射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了稳定性试验和体外溶出度试验，考察载体的用量、载体中加入表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出特性的影响。结果 VIN?PEG6000固体分散体中药物部分以分子状态分散，部分以微晶分散；VIN?PVPK30固体分散体中药物以无定形状态存在；VIN?PVPK30的药物溶出好于VIN?PEG6000，但稳定性不如VIN?PEG6000；载体的用量、表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出有一定影响。结论 长春西汀固体分散体VIN?PEG6000?十二烷基硫酸钠（1∶6∶0.8）能显著提高药物的溶出速度和程度。Abstract:Objective To prepare vinpocetine（VIN） solid dispersion（SD） and improve the dissolution profile of vinpocetine. Methods VIN?SD was prepared with PEG6000，PVPK30 as carriers by melting or solvent methods. Differential thermal analysis and powder X?ray diffraction were used to determine the status of drug in carriers. The effects of the carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media on the stability and the dissolution characteristics in vitro were studied. Results Vinpocetine in VIN?PEG6000?SD existed partly as molecules and partly as fine crystals. Vinpocetine in VIN?PVPK30?SD existed as non?crystals. The dissolution of vinpocetine?PVPK30 was higher than VIN?PEG6000?SD, but the stability of VIN?PVPK30 was lower. The dissolution of the solid dispersion was influenced by carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media.Conclution VIN?PEG6000?surfactant（1∶6∶0.8）?SD can improve the dissolution of vinpocetine.
Key words: vinpocetine; solid dispersion; PEG6000; PVPK30；surfactant; dissolution in vitro
固体分散体（SD）技术是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度方法之一，可使药物处于高度分散状态，提高药物的溶解度，加快药物的溶出速率，对提高药物生物利用度具有重要意义［1］。长春西汀（vinpocetine,VIN）几乎不溶于水，生物利用度低(7%)，临床上常用于改善脑栓塞后遗症、脑出血后遗症等［2］。为增加其溶出度，提高其生物利用度而更好地发挥疗效，本文以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和PEG6000为载体，制备长春西汀固体分散体(VIN?SD)，采用差热分析、X?射线粉末衍射分析法鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了体外溶出度测定，为进一步开发长春西汀新制剂提供实验依据。
1 药品与仪器
长春西汀（VIN，进口分装，纯度99.9%，批号：AET061095?000）；长春西汀片（东北制药总厂，批号：20041101）；PVPK30(PVP,上海化学试剂公司)；PEG6000(PEG，上海浦东高南化工厂)；十二烷基硫酸钠（SDS，沈阳市新西试剂厂）；甲醇（色谱纯），其他试剂均为分析纯。
BCZ?8A智能溶出仪（天津大学精密仪器厂）；FA1104电子天平（上海精密科学仪器厂）；UV?2201紫外分光光度计(日本岛津)；CDR?1差热分析仪(上海天平仪器厂)；XD?3A型X?射线粉末衍射仪(日本岛津)。
2 方法与结果
2.1 制备方法
2.1.1 VIN?PEG?SD 采用熔融法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定VIN和PEG,加入（或不加入）一定量的SDS，在（70±2）℃水浴上加热熔融，搅拌；使药物充分分散在载体中后，立即迅速移至-40 ℃冰箱中，剧烈搅拌至固化，再继续冷却1 h后取出，放在干燥器内数日，粉碎，过5号筛，保存备用。
2.1.2 VIN?PVP?SD采用溶剂法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定药物VIN和PVP,用适量的CH2CL2搅拌溶解得澄明溶液，在（60±2）℃水浴上挥去溶剂，再将其放在50 ℃电热恒温干燥箱内，24 h后取出粉碎，过5号筛，干燥器内保存备用。
2.1.3 物理混合物（PM）的制备 按比例准确称定VIN及PEG、PVP (均过5号筛),按等量递增原则于乳钵中混匀，保存备用。
2.2 理化性质鉴别
2.2.1 差热分析 条件：升温速率10 ℃·min-1；差热量程为±50 μV；升温范围30～500 ℃；气氛为静态空气。差热分析(DTA)见图1，结果表明VIN在150.7 ℃有1个特征峰，是VIN的结晶吸热峰；PEG6000在68.3 ℃附近有1个熔融峰；PVPK30在87.5 ℃附近有1个水分蒸发峰，在428.2 ℃左右有1个较宽的熔融峰。VIN?PEG?SD以及物理混合物的图谱中VIN的吸热峰均消失，分析原因，对于SD来说可能由于结晶被抑制，而物理混合物是因为载体在升温过程中，PEG先熔化并作为VIN的良好溶剂使VIN结晶被溶解于熔融的载体中，同时PEG的量较大，因而不显出VIN的结晶吸热峰。VIN?PVPK30物理混合物的图谱中出现VIN的吸热峰，而VIN?PVP?SD的图谱中未出现VIN的吸热峰，说明VIN?PVP?SD中药物以非晶态存在。
2.2.2 X?射线粉末衍射分析条件：铜靶，高压强度40 kV;管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为1°,1°,0.3 mm;测速4 °·min-1。X?射线衍射见图2。结果表明VIN在11°～25°之间有多个强的结晶衍射峰，PEG在19°和22°处有2个强的衍射峰。物理混合物的谱线中VIN和PEG的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN在11°～18°之间特征峰明显减弱或部分消失，说明VIN在PEG固体分散体中部分以分子状态分散，部分以微晶状态分散。PVPK30在10°和20°处有2个宽的衍射峰，物理混合物的谱线中VIN和PVPK30的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN特征峰消失，说明VIN在PVPK30固体分散体中部分以非晶态存在。
A.VIN原料药；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM;D.VIN?PEG(1∶6)?SD；E.PVPK30；F.VIN?PVP(1∶6)?PM; G.VIN?PVP(1∶6)?SD
图1 VIN?SD的DTA曲线（略）
Fig.1 DTA profiles of VIN?SD
A.VIN原料药；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM; D.VIN?PEG(1∶6)?SD;E.VIN? PVP(1∶6)?PM；F.PVPK30; G.VIN? PVP(1∶6)?SD
图2 VIN?SD的Ｘ?射线衍射曲线（略）
Fig.2 Powder X?ray diffraction patterns of VIN?SD
2.3 稳定性试验 将制备的VIN?PEG(1∶6)?SD和VIN?PVP(1∶6)?SD放于75%RH、40 ℃恒温箱中放置3个月，测定含量和溶出度参数（t50），见表1。结果表明VIN?PEG(1∶6)?SD与0个月相比，各项指标变化不大，在允许范围内，说明该固体分散物稳定性良好。而VIN?PVPK30(1∶6)?SD随着时间的延长，含量有所降低，外观有点发黄，药物溶出也明显下降。可能是由于PVPK30形成的固体分散物虽能显著提高药物体外溶出速率，但老化现象严重，PVP易吸潮，药物遇水溶解成过饱和溶液，以结晶形式析出，且促进了VIN的酯水解。
表1 VIN?SD的稳定性试验结果（略）
Tab.1 Stability of VIN?SD
2.4 体外溶出度试验
2.4.1 测定波长的确定 精密称取恒重的VIN 10 mg，置于100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此液3 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，得VIN溶液，同法配制PEG?6000,PVP，SDS的溶液，在200～400 nm波长范围内进行扫描。VIN在274 nm处有最大吸收，其他辅料在此波长无干扰。
2.4.2 标准曲线 精密称取恒重的VIN 10 mg，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密分别吸取上述溶液0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,加入10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到质量浓度为3、5、10、15、20、25、30 μg·mL-1的溶液，以甲醇为空白，在274 nm波长处测定紫外吸收，以吸光度（Ａ）对质量浓度（ρ）作线性回归，得标准曲线方程：ρ=30.017Ａ+0.026,ｒ=0.9999。
2.4.3 溶出度测定方法按《中国药典》(2005版)附录X C中有关桨法规定进行，转速100 r·min-1,水浴温度(37±0.5) ℃,溶出介质900 mL。投药量相当于VIN 20 mg，分别于5、10、15、20、30、45、60 min取样5 mL,0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补充同温度5 mL的溶出介质，取续滤液进行紫外吸收度测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率。
2.4.4 药物溶出曲线的影响因素
2.4.4.1 不同载体及载体的不同用量对药物溶出的影响 比较“2.1”项下制备的两种固体分散体及其物理混合物中的药物溶出特性，并比较不同比例的VIN?PEG?SD中的药物溶出特性；溶出曲线见图3。对溶出度结果用Weibull分布模型拟合，求算溶出参数t50(药物溶出50%所需时间),td(药物溶出63.2%所需时间)并进行方差分析，见表2。结果表明在相同比例下，PVPK30载体中药物溶出速率大于PEG，两组均与VIN原料组有显著性差异；VIN?PEG?SD随着PEG比例的增加，药物溶出速率也随之提高。VIN?PEG?SD比例1∶6，1∶8，1∶10间药物溶出参数无显著性差异，与物理混合物VIN?PEG（1∶6）溶出参数间有显著性差异。这表明制备的固体分散体在体外可显著提高VIN的溶出程度和速度。
图3 不同载体及比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出曲线(n=5)（略）
Fig.3 Cumulative dissolution profile in methanol?water (30∶70) solution of VIN?SD prepared by different carriers at various weight ratios (n=5)
表2 不同载体及不同比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出参数（n=5）（略）
Tab.2 In vitro dissolution parameters in methanol?water (30∶70) solution of vinpocetine solid dispersion prepared by different carriers at various weight ratios（n=5）
与VIN原料药比较：*P<0.05,**P<0.01
2.4.4.2 表面活性剂的加入对药物溶出的影响 比较不加入和加入不同量的SDS的VIN?PEG(1∶6)?SD中的药物溶出特性，溶出曲线图见图4，溶出参数见表3，结果表明表面活性剂的加入对药物溶出有促进作用，且随着表面活性剂量的增加，药物溶出也随之提高。
图4 VIN?PEG(1∶6)?SD中加入不同量SDS的溶出曲线（略）
Fig.4 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG(1∶6) ?SD with different weight of SDS (n=5)
表3 VIN?PEG（1∶6）?SD中加入不同量的SDS的溶出参数（n=5）（略）
Tab.3 In vitro dissolution parameters of VIN?PEG（1∶6）?SD with different weight ratios of SDS(n=5)
SD比较：*P<0.05
2.4.4.3 不同的溶出介质对药物溶出的影响比较VIN?PEG（1∶6）?SD在以下几种不同溶出介质：蒸馏水（pH=6.5），人工肠液（pH=6.8），甲醇?水（体积比30∶70），甲醇?人工肠液（体积比30∶70）中的药物溶出特性，溶出曲线见图5。结果表明溶出介质的选择对VIN?F68?SDS（1∶6∶0.8）中药物溶出有一定的影响，在甲醇?水（体积比30∶70）、甲醇?人工肠液（体积比30∶70）中的药物溶出情况要显著好于水（pH=6.5）和人工肠液（pH=6.8）。
图5 VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8)在不同溶出介质中的溶出曲线（略）
Fig.5 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8 )in different dissolution media
3 讨论
3.1 VIN几乎不溶于水，为达到溶出所需要的漏槽状态，本文采用了以下2种溶出介质：甲醇?水（体积比30∶70），甲醇?人工肠液（体积比30∶70）；同时与非漏槽状态的溶出介质∶水和人工肠液（pH=6.8）进行了比较。虽然选择的溶出介质不同，但都可以从不同的侧面反应所制备的固体分散体增加了药物溶出的程度和速度。在非漏槽状态的溶出介质：水和人工肠液中，药物溶出达到一定值后出现下降趋势，可能是固体分散体中的药物迅速溶出，释放到介质中，但由于VIN本身水溶解性太差，介质中的药物已达到饱和，已溶解的药物可能重新聚集又从介质中析出，但体内状态是漏槽状态，溶解的药物会不断地被带走，不断地被吸收，因此选择的溶出介质要使溶出尽可能地模拟体内的漏槽状态。
3.2 本文选择PEG6000和PVPK30作为VIN固体分散体的载体，PVPK30对药物VIN的体外溶出作用要好于PEG6000，但VIN?PVPK30不如VIN?PEG6000固体分散体稳定，故选择PEG6000作为VIN固体分散体的载体。同时，近年来固体分散体的研究中出现了单一载体或混合载体加表面活性剂（如SDS）的趋势，目的是进一步改善药物的分散状态，而且表面活性剂还有可能通过与肠黏膜的相互作用从而促进药物的吸收［3］。本文最终采用的固体分散体组成为VIN?PEG6000?SDS（质量比1∶6∶0.8），一方面可使药物在固体分散体中保持高度分散的状态，另一方面载体的表面活性可促使药物迅速溶出和吸收。但有关VIN?PEG6000? SDS固体分散体的体内吸收及生物利用度等情况有待进一步研究证实。
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