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溃疡性结肠炎运用白术芍药散的治疗机制
[摘要] 溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性的复杂性肠道疾病，目前临床治疗以口服西药为主，包括氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂类，但因其疗效不稳定、毒性大和依赖性强等问题的存在，不适合长期使用。
白术芍药散是临床常用的中医传统方剂，具有补脾柔肝和祛湿止泻的功效。
现代研究表明，白术芍药散在治疗溃疡性结肠炎方面表现出良好的疗效。
该文就白术芍药散治疗溃疡性结肠炎的疗效及作用机制的研究进展进行了综述，并为今后的进一步研究提出了思路和方向。
[关键词] 白术芍药散; 溃疡性结肠炎; 治疗机制; 研究进展。
[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic,nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of thisdisease recommends a variety of options with oral western medicines,such as aminosalicylic acids,glucocorticosteroids,and immuno-suppressors. However,due to their unstable therapeutic effects,high toxicities,and strong drug dependence,they are not suitable forlong-term administration. Baizhu Shaoyao powder,a traditional Chinese medicinal prescription,is clinically and commonly used fortonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that BaizhuShaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curativeeffect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis,and provided the ideas and directions for its furtherresearch in future.
[Key words] Baizhu Shaoyao powder; ulcerative colitis; therapeutic mechanism; research progress.
溃疡性结肠炎( ulcerative colitis,UC) ,又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种发病机制尚未完全明确的慢性肠道炎症。
病变多局限在结肠黏膜和黏膜下层，常位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。
UC 的临床表现主要为腹泻、腹痛、里急后重和黏液脓血便等，部分患者会出现肠外并发症，如关节和肝胆管类疾病以及眼睛和皮肤损伤等[1].目前西医治疗 UC 的药物多以氨基水杨酸类( 5-amin-osalicylic acid,5-ASA) 、糖皮质激素类 ( glucocorticosteroids,GCS) 和免疫抑制剂类为主，但因其疗效不稳定、肝肾脏的毒性大和药物依赖性强等问题给患者带来很大困扰[2].根据临床表现特点，UC 可归属于中医理论中“肠澼”“泄泻”和“痢疾”等范畴，脾胃虚弱、肾阳虚衰、湿热内蕴和血瘀肠络为其主要病因，外感六淫、饮食不节和情志失调均能损伤脾胃而诱发本病[3].作为中华民族的传统宝库，中药在 UC 的治疗中体现出了独特的优势，因其作用全面和不良反应少而展现出广阔的应用前景，成为广大学者挖掘研究的重点[4].
白术芍药散又名痛泻要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是临床常用的中医传统汤剂之一。
该方由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风 4 味药组成，具有补脾止泻和柔肝止痛的功效。
该方中医用于肝旺脾虚、肠鸣腹痛和大便泄泻等证，现代临床常用于治疗 UC 等肠道炎症疾病，疗效可靠[5-6].本文就近年来白术芍药散治疗 UC 的研究进展进行综述。
1 溃疡性结肠炎的发病机制。
目前关于 UC 的发病机制，国内外学者已经有了初步的研究成果，目前普遍认为环境、遗传、免疫和肠道菌群等因素在 UC 的发病和发展过程中发挥着重要的作用[7].
1. 1 环境因素 有研究表明，在过去的 50 年中，UC 的发病率呈现出显着的增长趋势，这种趋势与人们的“现代化”和“工业化”生活方式有着惊人的一致性[8].而吸烟和阑尾切除术均可显着降低 UC 的发病率和结肠黏膜的损伤程度，前者可能与烟碱导致的黏蛋白合成增加和促炎细胞因子产生减少有关[9-10],后者可能是由于手术造成的肠道微生物组的改变对 UC 有着预防效应[11].
1. 2 遗传因素 有证据表明，遗传易感性对 UC 的产生和发展有很大影响，人类白细胞抗原( human leukocyte antigen,HLA) 二类基因被证明和 UC 密切相关，在某些人群当中，HLADR2 等位基因的表达与 UC 呈正相 关，HLADR4 和HLADR6 等位基因的表达与 UC 呈负相关，HLA-DRB1* 0103等位基因表达的增加则易造成 UC 的严重恶化，需进行结肠切除手术[12-14].同时，白细胞介素 1( IL-1) 基因家族和多药耐药基因( MDR1) 也被认为是潜在的 UC 关联基因[14-15].
1. 3 免疫因素 近年来涉及慢性肠道炎症的免疫机制研究使作者对 UC 有了更加深刻的认识。
由于结肠黏膜免疫应答的异常，诱导了黏膜上皮细胞凋亡的增加，从而导致上皮屏障功能遭到破坏，使得肠道中的抗原物质向黏膜固有层转移，并刺激相关的淋巴组织细胞过度释放一系列的促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子 α( TNF-α) ,白细胞介素 6( IL-6) 和白细胞介素 33( IL-33) 等[16-18],大量的促炎介质持续在肠道炎症区域募集，通过细胞外基质金属蛋白酶( MMPs) 的降解作用最终导致了溃疡的形成和组织的损伤[19].此外，在 UC患者当中，T 淋巴细胞在引发肠道损伤过程中也发挥着重要作用，体内外实验证实，通过钙释放激活钙通道( Ca2 +re-lease-activated Ca2 +,CRAC) 阻滞剂来抑制 T 细胞的功能，可以有效减轻炎症反应[20].
1. 4 肠道菌群因素 肠道菌群在 UC 的发病过程中也扮演着重要的角色，肠道菌群和人类宿主关系密切，可以保护肠道免受外源性病原体的入侵，并且提供养分和调节宿主免疫稳态[21].与健康人群相比，UC 患者存在着显着的肠道菌群失调现象，具体表现在乳酸杆菌和双歧杆菌等优势菌群数量较少，大肠杆菌和空肠弯曲菌等致病菌群数量明显增多，大量繁殖的致病菌破坏了肠道黏膜屏障，激发了炎症和溃疡的产生[22].此外，致病菌诱导 UC 的可能的机制为： 细菌细胞壁中的脂多糖( lipopolysaccharide,LPS) 、肽聚糖( peptidogly-can,PGN) 和脂磷壁酸( lipoteichoic acid,LTA) 等物质可以作为 Toll 样受体( TLR) 的配体[23],激活 TLR-MyD88-NF-κB 信号通路，促使 NF-κB 聚合体进入细胞核中，与特定基因启动子中的 κB 核苷酸序列结合，从而启动基因转录，诱导产生多种炎症分子，最终导致 UC 的产生[24].
2 白术芍药散的方解及药理。
白术芍药散由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风 4 味药组成。
方中 白 术 为 菊 科 植 物 白 术 Atractylodes macrocephalaKoidz. 的干燥根茎，苦甘而温，补脾燥湿以治土虚，为君药。
方中白芍为毛莨科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall. 的干燥根，味酸性寒，柔肝缓急止痛，与白术相配，于土中泻木，为臣药。
方中陈皮为芸香科植物橘 Citrus reticulata Blanco 及其栽培变种的干燥成熟果皮，辛苦而温，理气燥湿，醒脾和胃，为佐药。
方中防风为伞形科植物防风 Saposhnikovia divaricata( Turcz. ) Schischk. 的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白术以鼓舞脾之清阳，并可祛湿以助止泻，又为脾经引经之药，故兼具佐使之用。
4 药相合，可以补脾胜湿而止泻，柔肝理气而止痛，使脾健肝柔，痛泻自止[25].本课题组前期研究发现，白术芍药散可显着降低腹泻型肠易激综合征( D-IBS) 小鼠的稀便率及血浆 P 物质( SP) 和血管活性肽( VIP) 的含量，纠正胃肠运动功能的紊乱[26].另外，由于该方君药白术中的有效成分为内酯类，极性较小，在水中几乎不溶，参照该方已有的黄酒提取专利[27],为了提高该方中主要有效成分的含量，本课题组前期通过多指标正交实验优选了白术芍药散的提取工艺，发现全方经 70%乙醇提取后能够显着地增加白术内酯Ⅰ、芍药苷、芍药内酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工艺结果可靠，为该方的进一步开发利用提供了重要依据[28].
白术以内酯类成分为主，细胞实验表明，白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ可通过剂量依赖性地抑制 LPS 诱导的腹膜巨噬细胞中 TNF-α 的释放和诱导型一氧化氮合酶( iNOS) 的合成，发挥其抗炎作用，且白术内酯Ⅰ的作用更强[29].Bose等[30]为了模拟白术在体内的消化分解过程，将白术水提液滴加在含有地衣芽孢杆菌的培养基中进行发酵处理，结果发现发酵产物对 LPS 诱导的肠道上皮细胞损伤具有相当强的保护作用。
白芍以单萜和单萜苷类为主，如芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷和芍药内酯苷等。
白芍总苷提取物可通过抑制前列腺素 E2( PGE2) 、白三烯 B4( LTB4) 和一氧化氮( NO) 的生成以及细胞内钙离子浓度的升高来发挥抗炎作用，还可通过抑制淋巴细胞的增殖，促进淋巴细胞凋亡，平衡辅助性 T 细胞( Th) 和抑制性 T 细胞( Ts) 的分化来抑制过度活化的免疫反应[31].陈皮主要含有黄酮类成分，橙皮苷、川陈皮素和橘皮素可以抑制 LPS 诱导的 NO,TNF-α，IL-1β 和IL-6 的产生，且具有明显的协同效应[32].防风主要含有色原酮和香豆素类，白芷灵是防风中含有的一种吡喃香豆素成分，研究发现其可以抑制 LPS 诱导的 RAW 264. 7 巨噬细胞中 NF-κB 信号通路的激活，展现出潜在的抗炎活性[33].
3 白术芍药散治疗 UC 的机制研究。
白术芍药散作为经典复方，其对 UC 患者的治疗是多角度和多靶点的。
实验研究表明，该药通过多种机制发挥对UC 的治疗作用。
3. 1 调节炎症细胞因子的水平 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低相对分子质量可溶性蛋白质组成的。
作为细胞间的信号传递因子，细胞因子参与了免疫细胞的分化发育，是一类重要的炎症介质。
根据其在炎症反应中发挥的作用不同，可分为两大类，即促炎因子和抗炎因子。
常见的促炎因子有 TNF-α，IL-1,IL-2,IL-8 和IL-17 等; 常见的抗炎因子有 IL-4,IL-5,IL-10,IL-13 和 TGF-β等。
肠道炎症的产生和随后引发的一系列免疫反应，都与炎症细胞因子的分泌失调有着密不可分的关系[34].白术芍药散可通过纠正促炎因子和抗炎因子的失调来纠正肠道异常的免疫反应，从而发挥其治疗效果。
范恒等[35]采用 2,4-二硝基氯苯( DNCB) 免疫加醋酸局部灌肠法建立了 UC 大鼠模型，观察灌胃给予白术芍药散水煎液对大鼠结肠黏膜匀浆液中 IL-6,IL-8,IL-10 和 TNF-α 的影响，结果表明，给药 15 d 后，促炎因子( IL-6,IL-8,TNF-α)指标均显着降低，抗炎因子( IL-10) 指标显着升高。
进一步研究发现，白术芍药散可通过降低结肠黏膜组织 TNF-α mR-NA 的表达，抑制炎症反应的进一步扩大[36].多位学者研究发现，白术芍药散方中单味药对 UC 模型大鼠也具有治疗作用。
白术水煎液能改善 UC 模型大鼠稀便和血便的状况，显着降低血清中 IL-6 和 IL-17 的表达，升高 IL-10 的表达，纠正免疫功能的紊乱[37].王佐等[38]通过实验研究发现，白芍提取物可通过下调 IL-6,IL-17 和 IL-23 的水平，上调 TGF-β1 和转录因子 Foxp3 的表达，抑制 Th17 细胞分化，降低炎症反应和黏膜损伤。
此外，有学者研究证明腹腔注射陈皮挥发油可显着降低 UC 大鼠血清中 TNF-α 及结肠上皮 CD4+和 CD8+细胞的含量，且与给药剂量呈正相关[39].
3. 2 抑制 NF-κB 的结合活性 NF-κB 是一类具有多向调节作用的核转录因子，能与多种基因的启动子部位相结合，在机体的炎症、免疫和凋亡调控等方面发挥广泛和重要的作用。
典型的 NF-κB 是以 p50 和 p65 组成的异源二聚体，也是其发挥活性的主要形式。
在静息状态下，NF-κB 与其抑制性因子( inhibitor of NF-κB,IκB) 结合，以无活性的状态存在于细胞浆内，当细胞受到外界刺激时，IκB 和 NF-κB 分离，NF-κB 被激活，进入细胞核并与靶基因上的启动子位点结合，启动基因转录，诱导产生相关的炎症因子[40].NF-κB 在 UC 患者中呈现过度激活的状态，导致细胞因子过度持续的释放，加剧了炎症反应。
朱向东等[41]采用 2,4,6-三硝基苯磺酸( TNBS) /乙醇溶液灌肠法诱导 UC 大鼠模型，采用白术芍药散的 70% 乙醇提取液合并挥发油干预治疗，治疗 21 d 后，大鼠结肠黏膜损伤情况改善明显，结肠黏膜 NF-κB p65 蛋白和基因表达显着降低，说明白术芍药散可能通过抑制 NF-κB p65 信号通路来发挥其在 UC 中的治疗作用。
芍药内酯苷是白芍的主要成分之一，有学者研究表明，芍药内酯苷可以通过上调 Tollip( Tollinteracting protein) 的表达来抑制 TLR4-MyD88-NF-κB p65 信号通路的传导，改善 UC 大鼠结肠的黏膜侵蚀、溃疡和炎性细胞浸润的状况[42].
3. 3 抗氧化应激 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基( reactive oxygen species,ROS) 和活性氮自由基( reactive nitrogen species,RNS) 产生过多，氧化程度超出了机体对氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，最终导致组织损伤。
近年来有文献表明由氧化应激引起的氧化-抗氧化失衡在 UC 的发病过程中起着重要作用，UC 患者抗氧化能力降低，大量的氧自由基会与脂质发生过氧化反应，产生丙二醛( MDA) 等脂质过氧化物，造成蛋白质和 DNA 的损伤，加重肠道炎症反应[43].
有研究表明，白术芍药散能显着降低 UC 大鼠结肠组织髓过氧化物酶( MPO) 和丙二醛( MDA) 的含量，显着增加超氧化物歧化酶( SOD) 的活性，证明该方能够清除细胞中的氧自由基，提升机体的总抗氧化能力[44].橙皮苷是陈皮中的主要成分之一，灌胃给予橙皮苷能够抑制 UC 大鼠结肠 MPO的活性，上调结肠谷胱甘肽( GSH) 水平，减少结肠溃疡和充血面积，提示橙皮苷可能是白术芍药散治疗 UC 的活性成分之一[45].一氧化氮是组织细胞内源性一氧化氮合酶( NOS)催化 L-精氨酸所生成，NO 作为一种新型的炎症介质，同时也是一种自由基，可与超氧阴离子自由基( O-·2) 反应，生成一种氧化性更强的自由基-过氧亚硝酸阴离子( ONOO-) ,ONOO-很稳定，可以扩散到邻近的肠黏膜细胞，造成严重的损伤[46].郭军雄等[47]采用兔结肠黏膜蛋白和乙酸诱发大鼠UC,灌胃白术芍药散水提液 4 周后，肠黏膜 NO 含量和 NOS活性均明显下降，说明该方可通过抑制结肠组织 NO 的合成，减少脂质过氧化物的产生，减轻结肠黏膜的炎症反应。
3. 4 降低细胞黏附分子的水平 细胞黏附分子( cell adhe-sion molecules,CAM) 是一类位于细胞膜表面的多功能跨膜糖蛋白，以受体-配体结合的形式发挥作用。
CAM 通过使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附作用，参与细胞的识别、活化和信号传导，是免疫反应和炎症应答过程中重要的分子基础，活动期 UC 患者结肠黏膜多种 CAM 的表达增加，是参与疾病发展的重要因素之一[48].研究发现，UC 模型大鼠结肠组织中细胞间黏附分子-1( ICAM-1) 、吞噬细胞膜糖蛋白( CD44) 和 P-选择素( CD62P) 的表达显着增加，白术芍药散能显着降低结肠组织 ICAM-1,CD44 和 CD62P 的表达，抑制炎性细胞的浸润，减轻结肠组织的损伤[49-50].
3. 5 激活胞外信号调节激酶的信号通路 胞外信号调节激酶( extracellular signal-regulated kinase,ERK) 是丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase,MAPK) 家族中的一员，可以应答炎症介质和细菌产物等多种细胞外刺激，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及癌变等多种生物学反应[51].ERK1 和 ERK2 在 UC 的发病过程中均有较高的表达，炎性组织与正常结肠黏膜组织相比差异显着，表明 ERK 信号通路与 UC 的发生的关系密切[52].朱向东等[53]研究发现，UC 模型大鼠结肠组织中 ERK1 和 ERK2 基因的表达量均高于空白组，灌胃白术芍药散能进一步上调模型大鼠 ERK1 和 ERK2基因的表达，并减轻结肠组织的溃疡和粘连，提示白术芍药散可能促进了 ERK 信号途径对肠黏膜损伤的自我修复过程。
曹燕飞[54]通过实验进一步发现，白术芍药散可以通过提高丝裂原活化蛋白激酶激酶( MAP kinase kinase,MKK) 亚型 Mek1 和 Mek2 的表达，激活 ERK 的信号通路，发挥对 UC的治疗作用。
3. 6 调控细胞凋亡过程 细胞凋亡是细胞接受环境中生理或病理性信号刺激后发生的一种主动的和受多基因严格控制的细胞程序性死亡方式。
在 UC 的发病过程中存在炎性细胞凋亡减慢和结肠上皮细胞凋亡加速 2 种病理性凋亡倾向，这 2 种凋亡的同时存在共同导致了结肠上皮屏障功能的破坏和机体免疫功能的紊乱，促使 UC 的发生和发展[55].白术芍药散水提液通过下调促凋亡基因 Bax 和 Fas 的表达和上调抗凋亡基因 Bcl-2 的表达，降低 UC 大鼠结肠上皮细胞凋亡指数，从而逐渐修复结肠黏膜的屏障功能[56].
3. 7 调节环氧合酶的表达 环氧合酶 ( cyclooxygenase,COX) 是花生四烯酸体内转化为前列腺素( prostaglandin,PG)代谢过程中的关键限速酶，包括 COX-1 和 COX-2 2 种异构体，其中 COX-2 在 UC 的发生过程中发挥着重要的作用，是启动炎症反应的关键诱导酶，炎性因子和细菌感染等多种因素均能刺激 COX-2 的表达[57].方维丽等[58]研究发现，UC患者结肠黏膜均出现 COX-2 的高表达，而正常黏膜表达较低。
白术芍药散中单味药防风能显着抑制大鼠肠黏膜 COX-2 的表达，减轻结肠损伤，阻止 UC 的进一步发展[59].而与之相反的是，有学者通过研究发现，使用选择性 COX-2 抑制剂塞莱昔布( celecoxib) 治疗实验性 UC 时，大鼠结肠组织损伤会进一步加重，推测其可能的原因是 COX-2 的下游产物PGE2 可能是启动机体抗炎机制的关键因子，对胃肠黏膜具有保护作用[60].基于以上2 种相反的情况，防风调节 COX-2的作用机制还有待进一步的研究验证。
3. 8 上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 的表达 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ( PPAR-γ) 是一类由配体激活的核转录因子。
国内外学者研究发现，PPAR-γ 激活后可通过抑制 NF-κB 的表达而发挥其在 UC 中的抗炎作用[61-62].实验研究表明，UC 大鼠灌胃给予白术芍药散的 70% 醇提液 21 d后，结肠黏膜中 PPAR-γ 基因和蛋白的表达量较模型组显着升高，且以高剂量组( 44 g·kg- 1) 效果最为明显[63].时军等[64]为了探究白术芍药散加减防风对实验性 UC 模型结肠黏膜的影响，于造模后分别灌胃给予缺防风方、防风减半方和全方提取物，持续 28 d,结果发现白术芍药散全方组黏膜损伤基本恢复正常，且该组 PPAR-γ 基因和蛋白的表达量均显着高于缺防风方和防风减半方，表明防风的用量对该方的疗效影响很大，其原因可能与防风在该方中的引药入经作用有关。
4 问题与展望。
白术芍药散的化学成分复杂，作用靶点多样，如何高效精准地发现其药效物质基础，是阐明其作用机制的关键所在。
传统的药效组分分离及活性成分筛选的研究方法不但复杂繁琐，而且还不能反映中药的整体作用。
根据中药血清药物化学的观点，只有吸收入血的成分才是中药真正发挥功效的活性成分。
王喜军等[65]采用中药血清药物化学的方法对六味地黄丸、茵陈蒿汤、茵陈四逆汤和枳术丸等多种经典方剂的血中移行成分进行分析并发现了这些方剂的潜在药效物质基础，取得了令人满意的成果。
白术芍药散的血清药物化学至今尚无人开展系统的研究，因此可以根据血清药物化学的相关理论，借助质谱和核磁共振等现代高分辨率分析仪器，准确鉴定白术芍药散口服吸收入血的原型成分和代谢产物，继而将这些成分与同一研究对象的药效学指标变化进行相关性分析，筛选出一类潜在的药效活性物质，最后经过进一步的生物学验证，确定全方的药效物质基础，阐明其作用机制，为 UC 的治疗提供更加安全有效的方法。
肠道菌群的改变是导致 UC 发生和发展的重要因素，国内学者研究表明参苓白术散[66]和益气愈溃汤[67]等多种中药复方均可以通过纠正结肠菌群的失衡来发挥对 UC 的治疗作用。
本课题组前期研究发现，白术芍药散水提液对双歧杆菌具有体外促生长作用，且陈皮配伍之后作用显着增强，提示该方具有潜在的肠道菌群调节作用[68],其作用机制有必要开展进一步的深入研究。
脑肠互动是指中枢神经与胃肠道系统通过神经递质、化学或者电信号相互影响和调节的生理及病理现象，脑肠互动功能的失调也是炎症性肠病发生和发展的重要原因[69],心理、情绪和社会等一系列精神因素可通过脑-肠轴影响 UC 患者肠道炎症的反应程度[70].中医认为肝主疏泄而调畅气机，人的精神情志与肝关系密切，白术芍药散具有疏肝解郁和调理情志方面的功效，推测其对脑肠互动功能的调节作用可能是治疗 UC 的机制之一。
今后的研究应注重从脑肠互动的角度深入探究 UC 的发病机制及白术芍药散的干预机制。
UC 因其病程漫长、迁延不愈和反复发作等特点，被世界卫生组织列为当代难治疾病之一，严重危害着广大人民的身体健康。
临床和实验研究证明，白术芍药散治疗 UC 疗效确切，毒副作用小，且具有多靶点作用的特点，有较大的应用潜力。
白术芍药散机制方面的研究虽然取得了一定的成果，但大多还停留在表面，缺乏各指标之间相关性的研究。
在今后的研究当中，笔者希望借助先进的科学技术和研究手段，加深对白术芍药散药效物质基础和作用机制的研究，为从该方中挖掘治疗 UC 的新药奠定坚实的基础。
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