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自体红骨髓组织工程复合物治疗早期股骨头缺血性坏死论文
目的：探讨自体红骨髓组织工程复合物治疗早期股骨头缺血性坏死的临床应用疗效。方法：本组9例，男性8例，女性1例;双侧股骨头坏死2例，右单侧股骨头坏死5例，左单侧股骨头坏死2例；术前均行X线摄片、CT、MRI 检查，ARCO分期：Ⅰ期4髋，Ⅱ期7髋；C型臂X线透视下行股骨头坏死区和囊性变区定位、髓芯减压，关节镜监视下，刮除坏死骨送病理；植入由自体红骨髓与含BMP的骨诱导活性材料复合成的非细胞型组织工程骨，并用空心钛钉支撑股骨头软骨下骨质。结果：术后主要观察患者跛行、疼痛、关节功能和影像学表现较术前改善率，本组9例均获得随访，随访时间12～24个月，平均18个月。术前术后采用12分法评分系统评定：优：6髋；良：4髋；可：1髋；差：0髋，优良率为90.9%。结论：自体红骨髓组织工程复合物植入结合临床应用髓芯减压、空心钛钉支撑，在减轻疼痛、改善股骨头内循环、促进骨修复、防止或延缓股骨头塌陷有极好的作用，为临床治疗成人ARCOⅠ期、Ⅱ期股骨头缺血性坏死一种有效的新方法。
【ABSTRACT】 Objective:To investigate the fundamental theory for the clinical effect of autologous red bone marrow tissue complex combined with bouche decompression and implanting hollow titanium screws for treating ANFH.Methods:9 patients including 8 male and 1 female were included in this study.2 patients suffered from both side of ANFH,5 were righe side and 2 were left side.X-ray,CT and MRI were performed before the surgery.4 hips were classified as ARCO stage 1,7 hips were stage 2.All the patients were treated as follows:the area of NFH and cystis degeneration were detected and bouche decompression was done through X-ray with C-arm,and the necrotic bone was cleared for the pathologic diagnosis under the monitoring of arthroscopy.And then the non-cell based tissue engineering bone,which was the complex of autologous red bone marrow and osteoinductice absorbing material containing BMP,was transplanted into the body.Finally,the hollow titanium screws were used to pedestal the sclerotin.Results:Pain,joint function,image findings of post-operation were compared with that of preoperation.All the patients were followed up for an averaged 18 months(12 months to 24 months).12 scores were used to estimate the clinical rescult:6 excellent,4 good,1 acceptable and 0 bad.Those who were categorized as excellent and good accounted for 90.9%.Conclusion:Autologous red bone marrow tissue complex combined with bouche decompression and implanting hollow titanium screws show satisfactory rescult.This treatment can relieve pain,promote blood transport and bone repair,and prevent or delay articular surface collapse.This treatment also provides a new and effective way for clinical treatment of stage 1~2 ANFH.
【KEY WORDS】 Avascular Necrosis of Femur Head,Bone Marrow,BMP,Bone Transplantation
股骨头缺血性坏死（avascular necrosis of femur head,ANFH)自然病程是进展性的骨坏死，最终导致股骨头塌陷及髋关节疾病，常累及中青年，且多为双侧发病，晚期需行人工关节置换［1,2］；然而对于年轻、活动量大的患者，关节置换术后需进行多次翻修手术，因此保存患者自身股骨头、减轻疼痛、改善股骨头内循环、促进骨修复、防止或延缓股骨头塌陷、延迟青壮年患者的人工关节置换是治疗ANFH的主要目的。随着组织工程技术的发展，为ANFH的修复提供了新的途径，作者用自体红骨髓（autologous red bone marrow，ARBM）与骨诱导活性材料(osteoinductive absorbing material,OAM)制成的非细胞型组织工程复合物，通过基础研究［3,4］和临床应用治疗早期ANFH均取得满意疗效，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组9例患者为我院2002.1~2006.12月收治ANFH病例，男性8例，女性1例；年龄31～53岁，平均40岁。发病诱因：有外伤史1例，长期酗酒史2例，服用激素史4例，无原因2例；发病时间：最短10个月，最长24个月，平均17个月；发病部位：双侧股骨头2例，右单侧5例，左单侧2例；临床表现：9例（11侧髋）患者均有髋关节疼痛，负重耐力降低、跛行、患肢肌肉萎缩、关节功能不同程度受限等症状。本组9例患者术前均行X线摄片、CT、MRI检查，X线片7例显示股骨头外上区域的骨小梁结构模糊不清，有空穴样和反应性硬化界面带改变，2例无改变；9例CT显示坏死区域有囊性改变，周缘有广泛硬化骨，股骨头无塌陷；MRI T1加权和T2加权显示股骨头外上前方的异常信号区被一低信号带包绕，并T2加权像出现“双线征”，股骨头受累＜15%4侧髋、15%~30%6侧髋、＞30%1侧髋，但股骨头软骨下骨均无塌陷；按国际骨科循环学会(Association Research Circulation Osseous，ARCO)ARCO 病变分期：Ⅰ期4髋、Ⅱ期7髋，术后所有病例均经病理证实为股骨头坏死。
1.2 手术方法
1.2.1 主要材料 植入骨诱导活性材料是由骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）+具有天然孔隙的人工骨(载体)构成，为疏水嗜酸性糖蛋白，分子量为18000±500D，购于天津中津生物发展有限公司；支撑材料为改良平头股骨颈空心钛钉，直径10mm。
1.2.2 非细胞型组织工程化骨的制备 将2g小碎块状OAM产品置于含抗生素生理盐水中复水15min取出，取适量放入50mL注射器针筒中，在两侧髂前上棘处每侧选取2个穿刺点间隔2cm，用骨髓穿刺针穿刺每点抽取红骨髓5mL共20mL，迅速滴到针筒中骨碎块上，使红骨髓均匀浸透松质骨孔，将复合红骨髓 的OAM制备成非细胞型组织工程化骨。
1.2.3 髓芯减压死骨刮除 选择股外侧肌在大转子的止点定位，向远端做长约5cm外侧正中切口，沿纤维方向劈开阔筋膜及股外侧肌，骨膜下显露干骺端外侧，“C”型臂透视引导下进行股骨头定位；将一枚2mm导针经股骨近端外侧骨皮质钻入股骨头前外侧骨坏死区皮质下，套上6、8、10mm空心钻，钻出直径为10mm骨隧道。经此孔插入特制的长柄刮匙，在透视引导下刮除股骨头内死骨及其边缘，常规送组织学检查，并用关节镜经骨隧道证实坏死骨全部刮除为止。用击入器经隧道将复合物植入股骨头的死骨刮除区，适当压紧，选侧长度合适空心钉沿髓心减压孔缓缓打入至股骨头负重坏死植骨区，距股骨头软骨下10mm处，支撑软骨下骨，安放负压吸引，逐层关闭切口。
1.3 术后处理
术后当天即可进行床上髋、膝关节功能锻炼，术后第2d疼痛症状减轻50%者6例8个髋，10~14d疼痛消失8例10个髋，疼痛症状减轻1例1个髋。单髋手术患者术后 2 周时可扶双拐患肢不负重活动，术后3个月可扶单拐逐渐负重行走，部分患者扶拐需 6个月。双髋手术患者负重和行走视病变的程度而定，负重和开始行走的时间要适当推迟，术后高压氧治疗。
1.4 疗效评价方法
所有患者均在治疗前和治疗后3个月、6个月、12个月行双髋Ｘ线片、CT、ＭＲＩ检查，测量股骨头坏死区骨修复情况，采用跛行指数、疼痛指数、功能指数、Ｘ线表现指数12分法评分系统，对术前术后关节功能进行评估。
1.5 评价指数
评价指数12分法：①跛行指数(3分):无跛行3分，略跛行2分，跛行较明显1分，严重跛行0分。②疼痛指数(3分):无髋疼3分，日常活动后稍痛2分，行走后痛1分，稍动则痛0分。③功能指数(3分):髋关节功能好，各方向活动无受限3分，部分受限2分，大部分受限1分，明显受限0分。④Ｘ线表现指数(3分):股骨头密度与高度接近正常，头臼关系好，同心作用好3分；股骨头弧度尚好，轻度扁平，头接臼略浅，同心作用差2分；股骨头弧度变差、扁平、同心作用差1分；股骨头弧度消失、严重扁平或呈双角畸形，同心作用消失0分。
1.6 疗效标准
改善率=(术后分-术前分)/(12-术前分)×100%，疗效等级标准分为四级：优：改善率≥80%,良：50%≤改善率<80%，可：20%≤改善率<50%，差：改善率<20%。
2 结果
本组9例均获得随访，随访时间12～24个月，平均18个月。影像学显示随着时间延长无论是X线、CT表现还是MRI表现，股骨头减压修复区由低密度逐渐增高，股骨头外形及髋关节间隙正常，空心钛钉支撑满意，6个月时有骨小梁结构；12个月时减压囊腔消失，被新生骨所取代，股骨头密度与高度接近正常，头臼关系好，MRI为短T1、T2信号，患者跛行、疼痛、功能较术前均不同程度的改善，评价指数增长3~8分，平均增长5分。评定结果如下：优：6髋；良：4髋；可：1髋；差：0髋，优良率为90.9%。
3 讨论
研究ARBM组织工程复合物对治疗ANFH有着重要意义，从病理上看，ANFH病变过程是缺血、骨坏死和股骨头塌陷。而缺血是可逆的，后两者一般来说是不可逆的，不能伴随有效的同步骨修复，导致软骨下骨力学强度大大降低，关节面塌陷。因此，ANFH的治疗有必要从增强股骨头局部骨修复能力和在坏死得以很好修复前维持局部力学强度两方面着手。动物实验研究及临床应用证明［3~5］，髓芯减压可以改善股骨头坏死负重区血液循环，加ARBM植入可以增强股骨头坏死区成骨修复能力，但其易丢失并缺乏软骨下骨的机械支撑力，不等股骨头坏死区修复完整，股骨头已经发生塌陷，因此寻找一种既能改善股骨头坏死负重区血液循环，又能增强软骨下骨的机械支撑力和成骨能力，来防止股骨头进一步塌陷的方法是目前治疗早期ANFH的研究方向，组织工程复合物在这方面有很好的作用。
3.1 自体红骨髓组织工程复合物治疗早期ANFH的实验基础
自1869年Goujon发现红骨髓具有成骨作用以来，许多学者经过大量动物实验并在临床应用中获得成功。笔者从治疗造模的兔ANFH实验中发现，ARBM的成骨能力来源于中胚层骨髓基质的间充质干细胞，它具有多种分化潜能，这种骨髓基质中所含的多能干细胞，Owen称之为骨髓基质干细胞(bone marrow stem cell，BMSC)，它可以在体内无诱导下骨化，称为确定性骨源性前体细胞，也称作骨源性干细胞，但是在特定的理化条件与细胞因子的诱导下，骨髓基质中骨源性干细胞诱导成骨活性最强，尤其是在骨缺损，特别在ANFH的缺损修复与重建过程中骨髓的促进骨生成作用明显增强，是骨愈合过程中骨化的重要细胞［3］。
本实验中发现，OAM是目前同时具有骨诱导和骨传导这两种要求和特征的骨移植材料之一，既能补充定量外源性并证明有诱导活性的BMP，又能复合在能使BMP缓释的天然三维互相交通的网孔结构载体内，又因OAM是由人工骨构成，还能充填骨缺损并增加力学强度，增强股骨头坏死区软骨下骨的机械支撑力［4］。
本实验采用ARBM与OAM复合构建成具有种子细胞、骨生长因子和吸附载体为一体的组织工程复合物，在治疗兔ANFH中该复合物X线表现，自实验第4周后坏死刮除区中心密度增高、缺损腔缩小、边缘模糊，6周时出现骨小梁结构，8周时有正常骨小梁结构；病理组织学检查显示，2周时有成骨细胞，4周时有骨小梁及类骨质填充，6周时有成熟骨小梁和骨髓组织出现，8周时骨小梁成熟和骨髓组织形成［3］。本实验结果显示，ARBM与OAM复合构建的组织工程复合物，具有良好的生物相容性，在控制BMP释放，提供BMSC生长的支架，增强其在股骨头局部聚积，保证BMSC和BMP浓度而不让流失的同时，BMP诱导BMSC通过软骨化骨形成新骨，载体在修复早期起到机械支撑和增加力学强度，防止股骨头塌陷作用，后期逐渐经生物降解而形成新骨，起到了良好的骨诱导、骨传导、骨支撑和自我成骨四重作用。因此本实验的成功，为下一步ANFH的临床治疗打下了良好的基础。
3.2 自体红骨髓组织工程复合物治疗早期ANFH的临床应用
经典的骨组织工程学方法是将BMSC作为种子细胞种植在某种支架材料，在生长因子的存在下经一定时间的体外培养，再植入体内达到修复骨组织的目的。该方法操作较复杂，容易污染，需要一定时间，临床应用困难大。将种子细胞复合生长因子和具有支撑力的支架材料，不经体外培养过程直接植入骨修复区获得成骨效果，无疑有很大的临床潜力。国内外学者将红骨髓和生长因子复合即时植入，用于促进骨折愈合已经获得满意效果。由于不需体外培养过程，只是在抽取红骨髓后与支架生长因子复合并立即植入，被称为“非细胞型组织工程化骨”，该方法操作简便，临床实用性强。
ANFH发病学说及病理机制诸多，但最终都导致骨内压增高，而骨内压增高又进一步加剧缺血，所以，欲解除缺血反应，就应打破骨内高压这一环。髓芯减压术理论上可能会打破导致股骨头缺血性坏死的缺血和骨内压增高的恶性循环，同时切除阻碍股骨头血管和新骨再生的囊性变组织和死骨，可提供新骨形成的空间。然而许多研究和临床应用表明，单纯髓芯减压对于ANFH疗效均不满意［5~7］，髓芯减压以后遗留的骨缺损和股骨颈薄弱区，会导致坏死股骨头内支撑结构变薄弱，不能预防或纠正股骨头塌陷，反而会加速股骨头的塌陷［8］。这是由于股骨头坏死修复过程中随着血运的重建，破骨和骨吸收的速度往往大于新骨的形成，髓芯减压术可使本己薄弱的软骨下骨的机械支撑力进一步减弱，尤其是激素所致的股骨头坏死，其骨质疏松明显，髓芯减压术导致应力集中，引起股骨头塌陷。因此，作者利用C型臂X线透视定位和关节镜监视下，彻底刮除死骨和囊性变组织，精确地将ARBM非细胞型组织工程骨植入到减压区的软骨下骨处，增加其力学强度和加速其血管化及骨修复，此过程非常重要，直接关系到手术的最终效果。ANFH修复需要时间，而减压区植入ARBM非细胞型组织工程骨后早期没有足够的支撑力是本手术的不足点，故关节软骨下机械支撑是必要的。作者采用空心钛钉置入股骨头颈内及股骨头负重坏死区，建立起一条“永久”的减压通道，从而可长期发挥减压作用。既使空心钉被新生骨及肉芽组织填塞，钉壁与填塞物之间亦不会完全融合成一体，总会留下细微的缝隙，从而也能发挥减压作用。螺钉跨过坏死区与活骨之间的“肉芽带”，使股骨头内的不规则断裂带获得加固稳定，发挥力学支撑作用，从而改善股骨头、颈部的生物力学特性，防止股骨头塌陷。本组9例术后影像学显示，随着时间延长无论是X线、CT表现还是MRI表现为股骨头减压修复区由低密度逐渐增高，股骨头外形及髋关节间隙正常，空心钛钉支撑满意，6个月时有骨小梁结构；12个月时减压囊腔消失，被新生骨所取代，股骨头密度与高度接近正常，头臼关系好，MRI为短T1、T2信号。患者跛行、疼痛、功能较术前均不同程度的改善，评价指数平均增长5分。
通过ARBM组织工程复合物植入治疗ANFH动物实验的成功，结合临床应用髓芯减压、空心钛钉支撑对于成人早期ANFH治疗不失为一种简单有效的手术方式，特别是在减轻疼痛、改善股骨头内循环、促进骨修复、防止或延缓股骨头塌陷、延迟青壮年患者的人工关节置换起到积极作用。
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