复方硫磺凝胶的制备及临床应用
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【摘要】 目的 研制复方硫磺凝胶，观察其临床应用效果。方法 以卡波姆940为凝胶材料制备复方硫磺凝胶，建立质量控制方法;建立治疗组应用于50例疥疮患者，以硫磺软膏为对照组应用于40例疥疮患者，观察治疗效果。结果 制备的凝胶均匀细腻，分散性好，建立的分析方法不受辅料的干扰，该制剂治疗组50例患者全部治愈，无一例发生任何不良反应。结论 该制剂配制简便，质量可控，疗效可靠，有推广价值。
【关键词】复方硫磺凝胶;疥疮;制备;临床应用
硫磺是传统治疗疥疮的特效药，临床常用5%~20%的软膏。由于软膏基质本身的特性，使用时患者的衣服往往会被污染，而无法清洗。卡波姆-940是水溶性高分子材料，释药快，无油腻性，易于涂铺，对皮肤及黏膜无刺激性，是局部药物转运系统的优良基质，而水溶性基质有利于药物渗透而发挥治疗作用[1]。将硫磺与卡波姆-940混合制成亲水性凝胶剂，不仅使药物易于分散，而且增大了黏度，延长了药物与患部接触时间，有利于提高药物的吸收量。为满足临床需要，我们尝试以卡波姆为基质，研制了复方硫磺凝胶，并应用于临床，得到了较为满意的疗效。
1 实验材料与设备
1.1 仪器 TG-328A电光分析天平(上海天平仪器厂);PHS-3C型酸度计(上海雷磁仪器厂)。
1.2 试药 硫酸锌(天津天药股份有限公司);升华硫(福建三明制药厂);樟脑(广州市黄埔化工厂);卡波姆-940为药用;水为纯化水(自制)。其余试药均符合《中国药典》规定。
2 实验方法与结果
2.1 处方 升华硫10.0 g，硫酸锌3.0 g，樟脑2.5 g，卡波姆-940 2.0 g，甘油20 ml，95%乙醇适量，纯化水加至100 g。
2.2 制备凝胶
2.3 制备方法 取硫酸锌溶于适量纯化水中，滤过、备用;取卡波姆用适量纯化水浸泡，使其充分溶胀，备用;取樟脑加入适量95%乙醇中溶解，备用。
取过80目筛的升华硫置研钵中，少量分次加入甘油研匀，使其充分湿润、细腻，再少量分次加入卡波姆胶浆继续研匀，将硫酸锌滤液缓缓加入上述混合物中充分研匀，再缓缓细流加入樟脑醑，并不断研磨，最后加纯化水至全量，研匀使成凝胶，分装，即得。
3 质量标准
3.1 性状 本品为鲜黄色凝胶，具有硫磺、樟脑的特殊臭味。
3.2 鉴别
3.2.1 硫磺 取本品5 g用少量95%乙醇溶解，过滤，残渣用少量95%乙醇洗涤后，置火焰中燃烧，即发生蓝色火焰，并有二氧化硫的特殊刺激性臭[2]。
3.2.2 锌盐 取“3.2.1”中滤液1 ml，加亚铁试液，即生成白色沉淀;分离，沉淀在盐酸中不溶解。
3.2.3 硫酸盐 取“3.2.1”中滤液1 ml，加氯化钡试液，即生成白色沉淀;分离，沉淀在盐酸中不溶解。
3.2.4 樟脑 取“3.2.1”中滤液1 ml，加硫酸1滴与香草醛结晶1小粒，显红紫色。
3.3 检查 本品应符合《中国药典》2005年版二部凝胶剂项下有关规定[3]。
3.4 含量测定
3.4.1 硫磺 精密称取凝胶约0.5 g，加水适量使基质溶解，抽滤，将滤纸与滤渣一并转入250 m1锥形瓶中，加入5%亚硫酸钠试液40 ml，煮沸回流约1.5 h，至硫完全溶解，放冷，加甲醛试液10 ml，醋酸6 ml，用碘滴定液(0.1 mol/L)滴定至近终点时加淀粉指示液1 ml，继续滴定至兰紫色。每1 ml的碘滴定液(0.1 mol/L)相当于3.206 mg的硫。
3.4.1.1 准确度 按复方硫磺凝胶处方精确配制3批，每批测定3次，平均回收率为99.98%，RSD为0.33%。
3.4.1.2 精密度 按复方硫磺凝胶处方精确配制1批样品，重复测定6次，RSD为0.103%。
3.4.1.3 干扰实验 干扰实验表明：本制剂在不加主药硫磺的情况下对测定无干扰。
3.4.2 硫酸锌 精密称取凝胶2.0 g，加水适量使基质溶解，抽滤，用少量纯化水将滤纸和滤器冲洗3次，合并滤液，加氨-氯化铵缓冲液(pH=10.0)5 ml与铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05 mol/L)滴定至纯蓝色。每1 ml的EDTA-2Na滴定液(0.05 mol/L)相当于14.38 mg的ZnSO4.7H2O。
3.4.2.1 准确度 按复方硫磺凝胶处方精确配制3批，每批测定3次，平均回收率为99.77%，RSD为0.35%。
3.4.2.2 精密度 按复方硫磺凝胶处方精确配制1批样品，重复测定6次，RSD为0.39%。
3.4.2.3 干扰实验 干扰实验表明：本制剂在不加主药硫酸锌的情况下对测定无干扰。
4 稳定性观察
4.1 离心实验
取3批样品各10 g,置于带刻度离心管中，经3000 r/min离心30 min，凝胶末见分层。
4.2 耐热耐寒实验 取3批样品各若干，装入包装盒内，分别放置于恒温箱(35±1)℃，冰箱(4±2)℃ 1月，凝胶剂均匀度、稠度、涂布手感、含量均无明显变化，亦无霉变。
4.3 留样观察
于包装盒内常温放置，逐月观察1年的硫磺凝胶，因乙醇挥发稠度略有改变，但无霉变等其他变化。
5 临床应用
5.1 病例选择 观察病例均为本院门诊患者，共90例，男70例，女20例，年龄8~62岁，病程6 d~2个月。临床主要表现：皮肤瘙痒并伴有皮疹，瘙痒夜间较为剧烈，皮疹以丘疹、丘疱疹、小水疤多见，主要分布于指缝、腕屈面、肘窝、腹部、腹股沟及外阴等。
5.2 治疗方法 随机分成治疗组及对照组，分别应用10%复方硫磺凝胶、10%硫磺软膏每日涂擦除面部以外的.全身皮肤(以皮疹多发区为重点)，早晚各一次，连续3 d。每例投药总量以皮疹轻重、体表面积不同定为100~200 g。首次用药前和末次用药后次日洗澡，涂药期间不得洗澡，不加用其他药物。
5.3 疗效判断标准 治愈为皮损全部消退，无新发皮损，瘙痒消失或基本消失;显效为皮损大部分消退，少见新发皮损，瘙痒显著减轻;有效为皮疹部分消退，瘙痒减轻;无效为皮损消退不明显或有明显新发皮损，瘙痒末改善。治疗结束l周后随访观察结果，无效者作第2疗程治疗和观察。
5.4 治疗结果 治疗组50例疥疮患者中47例一次随访即判痊愈;另3例男性患者因用药不足(与他人合用药物)首次随访时发现尚有少量皮损新发，予以补充药物2 d后随访也为痊愈;对照组40例中治愈38例，显效2例。 5.5 毒副反应 治疗组中3例患者用药后自觉皮肤略显干燥，随访检查末见明显皮疹，其余患者均未出现任何局部或全身不良反应;对照组9例患者用药期间皮肤嫩薄和皱褶部位有灼热感或轻微灼痛感，治疗结束后又有痒感，随访发现局部有红色细密丘疹和轻度红斑脱屑，2例并见皲裂现象。
6 讨论
本制剂中硫磺与皮肤分泌物作用生成硫化物，能使表皮软化，并有脱脂、杀菌、止痒以及角质形成作用;硫酸锌具有轻度杀菌以及收敛、腐蚀作用;樟脑具有局部止痛、止痒的效果，局部应用皮肤有温和的刺激以及防腐作用，用于涂搽有发赤作用，轻则类似薄荷，有清凉感，还有局部麻醉作用。
卡波姆是一类高分子聚合物，稳定性强，安全无毒，具有良好的凝胶、助悬和成膜性，可溶于水、乙醇和甘油，本品在pH 5-11范围内为一稳定的凝胶，以其为基质的凝胶制剂易涂展，光滑，黏度适宜，稳定性好，并可在皮肤表面形成一层均匀的透气性薄膜，对皮肤无毒副作用，释药性能较好[3]。本院临床治疗疥疮原采用硫磺软膏，患者使用常会污染衣物，难以清洗，并常常出现过敏性皮疹，改用复方硫磺凝胶后，治疗效果无显著差异(P>0.05)，不良反应发生率显著降低(P<0.05)，而且易于清洗，患者依从性明显改善，有推广使用的价值。
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