肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展
肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展【1】
【摘要】 肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是多种原因引起的以成纤维细胞(Fibroblast,Fb)增殖、MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，大量细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)聚集为特征的疾病。
它是许多慢性肺疾病的结局，其病理特点是长期慢性肺部炎症及肺泡持续性损伤，ECM反复破坏、修复、重构和胶原过度沉积。
肺纤维化的发生是一个复杂的过程，在间质增生、肺纤维化阶段，机体抗损伤性修复也在进行之中，主要表现为基质重建。
目前，预防和逆转肺间质纤维化，以控制肺组织的重构，己成为国内外的研究热点。
本文以肺间质纤维基质重塑与肺纤维化的研究进展作一综述。
【关键词】 肺纤维化;基质重建
作者单位：421001 湖南省衡阳南华大学附属第二医院
Kogan等[1]研究了IPF的肺组织重建机制。
发现肺组织重构与肺纤维化的发生是一个复杂的过程,参与的因素较多，如细胞因子,细胞间基质的改变,纤维细胞的增殖等。
肺纤维化阶段主要表现为基质重建即肺成纤维细胞异常增殖，ECM的过度沉积。
由肺纤维化的早期损伤降解阶段发展而来。
现阶段肺间质纤维基质重建以成纤维细胞、胶原、MMP/TIMP、 TGF-β的作用最受人们重视。
1 成纤维细胞与基质重建和肺纤维化的关系
肺成纤维细胞(fibro-blast，LF)是肺纤维化发展过程中合成和分泌细胞外基质(Extracellular medium，ECM)的主要效应细胞。
其过度增生及合成胶原增多为纤维化期的主要特征。
LF在肺纤维化过程中有着重要的作用。
LF几乎能合成全部有ECM降解活性的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)。
新的观点认为，在IPF的发病最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化[2]。
成纤维细胞灶主要由成肌纤维细胞(Myofibroblasts)构成，后者是肺纤维化发病和进展过程中细胞外基质的主要来源,兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质。
各种原因通过不同的方式和途径作用于肺成肌纤维细胞,形成肺纤维化。
LF主要是通过自身的异常转型增殖形成肺的成纤维灶和大量分泌ECM，介导ECM的大量沉积并逐渐取代正常的肺细胞组织，引起肺部结构的异常重塑。
肺纤维化过程中，众多细胞因子对FB的增殖转型起着重要的调控作用。
其中TGF-β1是促进成纤维细胞(myofibroblast，MB)激活向肌成纤维细胞转化的关键因子[3]。
Smads通路是成纤维细胞-肌成纤维细胞的转化的主要通路。
在多种细胞因子及自身还可以通过作用于一些其他的细胞或刺激自身共同作用下，LF转型分化为MB，大量分泌ECM，同时由于MMPs/TIMPS系统平衡被破坏，导致ECM异常聚集。
成纤维细胞和肌成纤维细胞合成并且释放大量各型胶原。
如肺内Fb合成Ⅳ型胶原可能是通过TGF-β1/Smad依赖的信号途径实现的[4]。
并通过下调MMPs(Matrix met alloproteinase，MMPs)和上调组织金属蛋白酶抑制物(Tissue inhibitor ofmet alloproteinases，TIMPs)抑制胶原降解。
Ⅳ型胶原的反复产生和降解在肺纤维化启动过程中发挥重要的作用[5]。
2 TGF-β与基质重建和肺纤维化关系
2.1 TGF-β与肺纤维化4 在TGF-β家族中参与纤维化的主要是TGF-β1。
TGF-β1是目前已知的对胶原合成最直接和有效的刺激剂，被认为是致纤维化的关键性细胞因子[6]。
肺内高浓度TGF-β1会导致肺组织细胞外基质沉积显著增加[7]。
而其从细胞膜到细胞核的细胞内信号转导是由Smad蛋白所介导的。
TGF-β1致肺纤维化机制主要包括:①大量资料证明TGF-β1/smad3途径导致纤维化，给予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻碍了TGF-β1诱导基质基因、组织蛋白酶抑制剂(TIMP-1)的表达，从而阻碍基质积聚，不会促进瘢痕形成和纤维化发生[7]。
反之，未敲除smad3的大鼠出现明显肺纤维化。
Smad3在炎症向慢性纤维化进展中发挥了重要作用[12],在炎症的早期阶段和修复阶段是下调的，而在胶原表达阶段是上调的。
②在啮齿动物的实验模型中TGF-β1的过分表达可以导致蛋白酶抑制因子，例如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的调节，最终导致基质的异常积聚和纤维形成。
③TGF-β1对ECM生成和沉积有强有力的调节作用，它能调节平滑肌细胞增殖、诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞从而产生ECM，并且能够刺激肺成纤维细胞有丝分裂及ECM的合成和沉积，调节细胞黏附和细胞之间的相互作用，而ECM对细胞的增殖和分化也具有控制作用，并且TGF-β1可能是通过ECM实现其对细胞的双向调节。
因此,TGF-β1可增强胶原合成、促进FB向肌成纤维细胞(myofibroblast, MF)转化导致ECM合成和沉积,共同诱导肺纤维化发生。
研究表明[8]，其致纤维化的作用即促进胶原基因转录的分子机制与Smad家族的信号转导有关。
Smad基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子。
此外，TGF-β1还通过介导的ERK通路：丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase MAPK)家族ERK1/2信号通路密切相关,两者共同调控相应的靶分子转录而致肺纤维化。
2.2 TGF-β1调节MMP/TIMP MMPs和TIMPs基因表达是受多种细胞因子、生长因子等的调控，如TNF-α可以诱导成纤维细胞MMP-9和胶原酶表达，TGF-β在转录水平和转录后水平上调MMP-2和TIMP-1，但对MMP-1、-3和TIMP-2表达则具有下调作用。
正常细胞外基质的代谢有赖MMPs/TIMPs系统的平衡，已有研究证实，TGF-β1通过调节MMP/TIMP在IPF中起重要作用。
TGF-β能显著增加成纤维细胞和角质细胞的MMP-2、MMP-9的表达同时下调TIMP-2的表达，可能在肺纤维化的发生发展过程中起重要作用。
杨冲禹等[9]研究观察了TGF-β1转基因小鼠肺组织中TGF-β1表达及其对MMPs/TIMPs系统活性的影响，以及MMPs/TIMPs系统表达紊乱与肺纤维化发生的相关性。
结果发现转基因小鼠肺组织内高水平TGF-β1蛋白抑制了MMP-9表达，对MMP-2、MMP-3和MMP-13表达无显著影响，显著增加TIMP-1、TIMP-2和，TIMP-3表达。
Liu等[10]亦研究表明：TGF-β1能够调节MMP-9和TIMPs的表达，而且这种调节作用具有显著的细胞/组织特异性。
如在人肺来源的成纤维细胞中，TGF-β1能够经Smad7信号通路抑制MMP-9的表达。
可见，肺内高浓度的TGF-β1通过抑制MMP-9表达，及增加TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3表达，使MMPs/TIMPs平衡向TIMPs倾斜，导致肺组织中出现一个降解低下的微环境，减少细胞外基质降解，增加胶原、纤粘蛋白和弹性蛋白等细胞外基质沉积，导致肺纤维化的产生。
3 MMPs/TIMPs与基质重建和肺纤维化的关系
近年研究表明，MMP和TIMP局部表达失衡，可在肺部产生不利于ECM的降解，导致肺泡间质ECM过度沉积[11]。