透皮吸收促进剂研究进展
透皮吸收促进剂研究进展【1】
摘要：透皮吸收促进剂是一类能提高或增加药物透皮速率或透皮量的物质，是经皮给药制剂中不可或缺的重要因素。
近年来研究发现，一些新型透皮吸收促进剂具有较高促渗透作用，且刺激性小、不良反应少、理化性质稳定。
本文整理了近年来国内外有关透皮吸收促进剂的研究成果，为合理选择透皮吸收促进剂提供参考。
关键词：透皮吸收促进剂;经皮给药系统;综述
经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，TDDS)是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收后进入血液循环达到有效的血药浓度而产生药效的一类制剂。
TDDS能够避免口服给药的肝脏首过效应及胃肠道失活，维持恒定的血药浓度或生理效应，延长作用时间;同时，TDDS还具有用药方便、减小患者用药痛苦、提高患者的依从性等优点。
因此，TDDS的研究越来越受到业界重视，成为外用制剂研究的热点。
但是，皮肤最外层的角质层对于大多数外源性物质包括药物都会产生屏障作用，药物透过皮肤的速率较慢或透过量达不到有效治疗浓度，就不能发挥最佳的治疗作用。
为解决这一难题，药学研究者将透皮吸收促进剂(penetration enhancers，PE)引进到TDDS中，并广泛应用[1-2]。
PE是指能提高或增加药物透皮速率或透皮量的物质。
理想的PE应对皮肤无损伤或无刺激，无药理活性和过敏性，且理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性。
事实上，完全符合以上要求的PE几乎不存在。
因此，开发新型具有更佳促渗透效果的PE成为TDDS的重要环节。
目前常见的有化学PE、天然PE和多元PE。
兹就PE的研究进展综述如下。
1 化学透皮吸收促进剂
化学PE包括醇类、酰胺类、酯类、乙二醇醚类、脂肪酸类、吡咯烷酮类、亚砜类、表面活性剂类及萜类[3]。
其中，醇类如丙二醇，酯类如肉豆蔻酸异丙酯等常见于TDDS。
1.1 常用化学透皮吸收促进剂
目前，已有多种以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等为PE的TDDS被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[3]。
1.1.1 乙醇 乙醇是在TDDS中应用最广泛的短链醇。
Charles M Heard等[4]研究了乙醇对甲灭酸的透皮促进作用，在无限剂量下，将含5%、10%、25%浓度乙醇的甲灭酸制剂应用于猪耳部皮肤，结果甲灭酸的透皮量对乙醇产生浓度依赖性，在乙醇浓度为5%～25%范围内，随乙醇浓度的增加，甲灭酸的透皮量也增加，用甲灭酸的稳态透皮量对乙醇浓度作图，线性相关系数可以达到0.988。
1.1.2 丙二醇 丙二醇属于二醇类化学透皮吸收促进剂，在局部外用制剂及TDDS中广泛应用。
Bonnist EY等[5]利用光谱技术检测丙二醇中的肉桂醛在体外透过猪的皮肤。
结果显示，肉桂醛透皮量与丙二醇的透皮量有直接关系。
Watkinson RM等[6]研究了无限剂量下丙二醇对布洛芬透皮量的影响，在饱和的丙二醇水溶液中，随着丙二醇体积分数的增加，布洛芬的透皮量增加。
1.1.3 肉豆蔻酸异丙酯 肉豆蔻酸异丙酯属于脂肪酸酯类PE，是在TDDS中应用最多的脂肪酸酯类。
PE王氏等[7]研究了不同PE对良肤乳膏中丹皮酚、白鲜碱、�q酮和甘草次酸的体外透皮吸收及皮肤滞留量的影响。
结果表明，3%肉豆蔻酸异丙酯对良肤乳膏中有效成分的促透效果较其他PE好，对丹皮酚、白鲜碱、�q酮、甘草次酸的促透倍数依次为1.52、1.24、1.73、3.21倍(P<0.05)，并对甘草次酸的皮肤滞留量增加倍数为1.96倍(P<0.05)。
1.2 新型化学透皮吸收促进剂
1.2.1 壬代环戊双醚 沙氏等[8]合成了一种新型透皮吸收促进剂――壬代环戊双醚(2-正壬基-1，3-二氧戊环)，并以丹参凝胶为模型药物，以丹参酮ⅡA为定量有效成分，用1%、3%、4%、5%浓度的壬代环戊双醚与4%氮酮对丹参凝胶的体外释放量进行比较，14 h后，其体外释药量分别为1.258%(空白组)、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%(氮酮组)。
表明不同浓度的壬代环戊双醚对丹参凝胶中丹参酮ⅡA透皮吸收均有促进作用，且随着壬代环戊双醚浓度的增加而增加，但4%浓度壬代环戊双醚与5%浓度壬代环戊双醚的透皮无明显差异;4%浓度氮酮的透皮量略小于4%壬代环戊双醚，但无明显差异。
4 展望
近几年，国内外对TDDS的研究和应用进展较快，许多经皮给药产品已应用于临床，并取得了较好的效果。
单大部分经皮吸收的药物尚不具备足够的透皮渗透性，所以，选择合适的PE，提高药物透皮速率和透皮量，对药学工作者来说无疑是一个急需解决的难题。
化学PE有效浓度低，促渗作用强，但要求其具有稳定的理化性质和较小的皮肤刺激性，且不能与主药发生配伍禁忌;天然PE在处方中既有成药的作用又有透皮吸收促进作用，皮肤刺激性小，但应用于制剂中时会影响一些制剂的外观，且工艺较复杂。
此外，目前对PE的研究还存在诸多不足，如在对化学PE促透作用的研究中，较少涉及透皮速率及透皮量的研究，实际应用中的机制也不是很明确;许多研究数据是在无限剂量的PE条件下进行实验，有可能会高估PE的促渗能力。
因此，今后在实验设计中应确定PE在制剂中的用量;另外，PE的促渗机制及联合应用PE可能的协同作用需进一步深入研究。
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透皮吸收促进剂对消痛灵巴布剂中延胡索乙素经皮吸收量【2】
【摘要】本文采用人体剩余量法研究消痛灵处方中的挥发油、冰片及氮酮对延胡索乙素经人体膝部皮肤透皮吸收的影响。
结果表明:冰片和挥发油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的`透皮量达50%以上。
【关键词】巴布剂;延胡索乙素;透皮吸收
消痛灵巴布剂是对采用湖南省中医药研究院临床经验方消痛灵散进行技术改造的外用中药新制剂,由延胡索、大黄、冰片等药物组成,功能活血化瘀、消肿止痛,对于由肝肾亏虚、脉络瘀阻而致的骨性关节炎及有确切的疗效。
我们对处方中药物进行合理的提取、分离,得到含挥发油、冰片、提取物的混合物,制备成使用方便的巴布膏剂。
本文采用人体剩余量法考察样品中含有的冰片、挥发油以及不同浓度氮酮对巴布膏剂中延胡索乙素的透皮吸收的影响。
1仪器与材料
Agilent1100高效液相色皮色谱仪(美国HP公司),消痛灵混合物(提取物粉末、挥发油、冰片),延胡索乙素对照品(中国药品生物制品检定所),甲醇(色谱纯),其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1样品制备
按初步确定的条件制备空白基质[1],均分成6份,三份分别制成不含冰片和挥发油、不含冰片、含所有药物的巴布膏剂,另三份除加入所有消痛灵药物外,分别加入1%、2%、3%的氮酮[2],研匀,涂布,干燥,加盖聚乙烯薄膜,作为供试样品。
2.2延胡索乙素含量测定方法
色谱条件:依利特ODS2色谱柱;流动相为甲醇-0.1%磷酸(55:45),用三乙胺调节至pH6.0;检测波长:280nm;流速:1.0ml・min-1。
线性关系考察:配制延胡索乙素对照品溶液,进样,测定峰面积,外标法定量。
本法的线性范围为0.22～2.2μg(r=0.9998)。
供试品溶液制备:将膏剂剪切成约4cm2的小块,加入80%甲醇提取3次,每次40ml,均回流0.5小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至近干,精密加入浓氨试液-甲醇(1:20)混合溶液20ml,称定重量,超声使溶解,再称定重量,用浓氨试液-甲醇(1:20)混合溶液补足减失的重量,摇匀,滤过。
精密吸取续滤液10ml,蒸干,残渣加甲醇溶解,转移至2ml量瓶中,并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
2.3透皮吸收试验[3]
将供试样品剪切成6×8cm2的小块,每一份各4块,将膏剂贴于身体膝关节内侧,分别于4、8、16、24小时揭下,测定膏剂中延胡索乙素剩余量,计算延胡索乙素透皮量,结果见表1。
3结论
试验结果表明,冰片和挥发油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入氮酮则明显促进延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的透皮量达50%以上。
表1 透皮吸收促进剂对延胡索乙素透皮量的影响
延胡索乙素透皮量(mg) 透皮时间(h)
4 8 16 24
透皮吸收促进剂 1 无挥发油、冰片、氮酮 0.006 0.010 0.018 0.024
2 无挥发油、氮酮 0.006 0.016 0.025 0.038
3 无氮酮 0.009 0.022 0.025 0.046
4 1%氮酮 0.010 0.041 0.065 0.081
5 2%氮酮 0.011 0.052 0.076 0.102
6 3%氮酮 0.011 0.057 0.083 0.107
延胡索乙素含量※ 0.195mg
※指48cm2巴布剂中延胡索乙素的初始含量。
图1 延胡索乙素透皮吸收曲线
4讨论
4.1有效成分的透皮吸收是巴布剂质量评价中的重要指标,但由于中药复方制剂的成分复杂,指标成分含量均较低;采用离体皮肤法对本品中延胡索乙素的透皮吸收进行的预试验表明,接受液中没有明显的延胡索乙素对应峰。
因有效扩散面积为2.0cm2的样品中,含延胡索乙素约为0.01mg,含量过低,难以进行定时透皮吸收量的分析。
因此,本文采用人体剩余量法计算延胡索乙素的透皮吸收量。
4.2延胡索乙素剩余量结果表明,冰片和挥发油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮(占不含水基质比例)可使延胡索乙素的透皮量达50%以上。
4.3中药复方制剂中成分复杂,不同的有效成分透皮吸收趋势不尽相同,采用单一成分的透皮吸收试验尚不能全面反映制剂的药效,应结合与功能主治相对应的药效学试验继续进行研究。
参考文献
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不同渗透促进剂对双氯芬酸钠凝胶的透皮作用【3】
摘要：目的研究月桂氮酮、薄荷油、冰片、桉油和松节油等5种渗透促进剂促双氯芬酸钠凝胶透皮的作用。
方法采用改良Franz扩散池，用离体家兔皮肤为透皮屏障，紫外分光光度法测定累积透皮量。
结果5种渗透促进剂均有促进双氯芬酸钠凝胶经皮渗透的作用，增渗倍数分别为 1.20，1.98，1.82，1.97和 3.63。
结论薄荷油、冰片、桉油、松节油透皮促渗作用好于月桂氮酮，松节油的促渗作用尤为显著。
关键词：双氯芬酸钠;渗透促进剂;透皮吸收
双氯芬酸钠是一种新型的非甾体强效消炎镇痛药，临床上用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等。
双氯芬酸钠口服吸收迅速，血浆半衰期短(1.25 h)，达峰时间快，但口服易引起胃肠紊乱、头晕、头痛及皮疹等不良反应[1]。
经皮给药可以消除它对胃肠道的刺激，但吸收受角质层屏障的限制，被动扩散透皮速率较小，需要添加渗透促进剂以促进药物的透皮释药[1]。
月桂氮酮(简称氮酮)作为渗透促进剂的报道较多，薄荷油、冰片、桉油、松节油的促渗作用也均得到较广泛的认可[2-4]，我们用不同渗透促进剂对双氯芬酸钠凝胶的透皮吸收效果进行了实验，现报道如下。
1材料与仪器
1.1药品和试剂
双氯芬酸钠(安阳九州药业有限公司);月桂氮酮(天门科捷制药);薄荷油(佛山中南药化);冰片(广州黄埔化工);桉油(佛山中南药化);松节油(佛山中南药化);卡波姆940(诺誉化工);乙醇、三乙醇胺、纯化水等均符合药用标准;所用化学试剂均为分析纯。
1.2仪器
pHS-3C型精密pH计、FA2004N型电子天平和UV757T型紫外可见光分光光度计(均系上海精密科学仪器有限公司);改良Franz扩散池(自制，有效扩散面积2.58 cm2，接受池容积12.5 mL)。
2方法与结果
2.1凝胶样品制备
双氯芬酸钠10 g，卡波姆10 g，乙醇300 g，渗透促进剂适量，三乙醇胺调pH至7，纯化水加至1 000 g。
根据渗透促渗剂不同分别制备A~F 6个处方样品。
A：不含渗透促进剂;B：含2%氮酮;C：含5%薄荷油;D：含5%冰片;E：含5%桉油;F：含5%松节油。
2.2离体皮肤的制备
雄性白色家兔腹部皮肤去毛，剥离无肉眼可见伤痕的皮肤，去除皮下组织，用生理盐水冲洗至无混浊，用生理盐水纱布覆盖，4 ℃保存，次日使用。
2.3透皮实验
家兔皮常温解冻，固定于改良Franz扩散池供给室与接受室之间，接受室加入12.5 mL生理盐水作为接受液，供给室加入凝胶样品1.0 g，扩散池连接循环温水(37±1)℃保温，置于磁力搅拌器上搅拌，转速为100 r/min。
固定时间取接受液测定双氯芬酸钠含量。
2.4双氯芬酸钠含量的测定
2.4.1标准曲线的绘制精密称取双氯芬酸钠对照品25 mg，置于100 mL容量瓶中，加生理盐水溶解并稀释至刻度，摇匀作为对照品储备溶液。
精密移取2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 mL分别置于100 mL容量瓶中，加生理盐水稀释至刻度，摇匀，于275 nm波长处分别测定吸光度，以吸光度A为X轴，浓度C为Y轴进行线性回归，得回归方程 C=30.295 A +0.993 8，r=0.9997(n=5)，双氯芬酸钠在5.00 ～25.0μg/mL范围内线性关系良好。
2.4.2测定方法 取接受液经0.45μm微孔滤膜滤过，于275 nm波长处分别测定吸光度，并代入回归方程，计算双氯芬酸钠含量。
2.4.3干扰实验按 2.3项的方法，取 24 h的空白接收液，经0.45μm微孔滤膜滤过，在240～340 nm波长范围内扫描，结果显示275 nm波长处未见干扰。
2.4.4回收率实验取24 h的空白接收液3份，分别加入双氯芬酸钠对照品适量，配成浓度为15μg/mL的双氯芬酸钠溶液作为供试品溶液，按测定的双氯芬酸钠含量，计算平均回收率为99.02%，RSD为0.96%(n=3)。
2.5累积透皮量和经皮渗透速率的测定
按 2.3项的方法，供给室加入不同处方凝胶样品1.0 g，分别于1.0，2.0，4.0，8.0，12，24 h取出全部接受液，并换上新的同温接受液。
接受液经0.45μm微孔滤膜滤过，测定吸光度，代入回归方程，计算双氯芬酸钠浓度，其累积透皮量Q(μg/cm2)按以下公式计算，结果见图1。
Q=∑VCi/2.58
式中：V为接受液体积(mL);Ci为不同时间点接受液中双氯芬酸钠的浓度(μg/mL);2.58为有效扩散面积(cm2)。
以累积透皮量(Q)对时间(t/h)作曲线并进行线性拟合，结果见图1。
累积透皮量对时间作直线回归，相关系数均在0.95以上，为零级扩散，回归方程的斜率即为经皮渗透速率J [μg/(cm2・h-1)]，含渗透促进剂组与无渗透促进剂组经皮渗透速率之比即为增渗倍数(ER)。
3讨论
从天然产物中筛选有效的渗透促进剂是当前透皮研究的热点之一。
薄荷油、冰片、桉油、松节油等所含萜类化合物均能促进药物在角质层的扩散，破坏角质层细胞间的脂质屏障，提高组织的电阻率，打开角质层的极性通道，增加药物从基质向角质层的分配，具有较好的促渗作用[4]。
本实验结果表明，与未加渗透促进剂的双氯芬酸钠凝胶比较，分别添加2 %氮酮、5 %薄荷油、5 %冰片、5 %桉油、5 %松节油的处方累积透皮量均有提高，后4者的增渗倍数均高于2 %氮酮，尤其是5 %松节油的增渗倍数达氮酮的3倍以上，促渗作用显著。
薄荷油、冰片、桉油、松节油促渗作用较好，有望作为渗透促进剂用于药物制剂。
渗透促进剂的促渗结果与处方基质和实验方法有关。
文献报道，不同的基质凝胶中，氮酮对双氯芬酸钠通过动物皮肤或滤膜的促透作用不同[5]，本研究采用双氯芬酸钠以离子形式存在的卡波姆基质，其添加与未添加使得氮酮凝胶24 h累积透过量之比值为1.30，与文献[5]报道的1.17较接近。
近期文献报道，用渗透促进剂对裸小鼠皮肤进行预处理，氮酮的增渗较显著，松节油的促透作用稍弱于氮酮[6]，与本实验结果不一致，可能是实验方法不同或卡波姆凝胶基质对各种渗透促进剂的促渗影响不同所致，具体原因有待进一步研究。
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