脂肪胰岛轴与肠胰岛轴的对话
【摘要】胰高血糖素样肽1(Glucagon-like peptide l，GLP-1)是一种肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌等生理作用，胰岛素可刺激脂肪组织产生和分泌瘦素，而瘦素又可抑制胰岛素分泌，“脂肪-胰岛素内分泌轴”失调参与糖尿病发生发展。近年来的研究揭示虽然瘦素和胰高血糖素样肽-1在不同系统中起不同作用，但它们之间存在着广泛的联系和相互作用，探讨肠胰岛轴和脂肪胰岛轴之间的相互作用从而了解2型糖尿病的发病机制。
【关键词】瘦素 胰高血糖素样肽-1 2型糖尿病 职称论文
几年来随着脂肪-胰岛和肠-细胞分泌胰岛内分泌轴的发现，使其相互作用倍受关注。对于为了更好地了解糖尿病的发病机制，本文主要以瘦素和胰高血糖样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)为例阐述脂肪胰岛和肠胰岛的相互作用。
1 GLP-1与瘦素概述
早在1902年，Baylis和starling通过口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射推测肠道可能存在某种因子[1]，后来命名为肠促胰素。肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成，GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即GLP-1[2][3]。GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用，具有促进胰岛素分泌、胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡，调节摄食等多种作用。
瘦素是1994年zhang[4]等年通过定位克隆技术识别出ob(肥胖)基因编码的167个氨基酸的蛋白质，定名为瘦素。瘦素主要由白色脂肪产生和分泌。瘦素血浓度与身体白色脂肪量呈正相关。瘦素最主要的功能是:①抑制食欲，减少能量摄取;②增加能量消耗;③通过脂肪组织的obRb直接抑制脂类的合成。肥胖的患者血清瘦素含量反而很高可能存在瘦素抵抗，而瘦素抵抗在胰岛素抵抗的发生发展中起着重要作用[5]
2 GLP-1和瘦素对胰岛素分泌合成的调节
GLP-1结合到胰岛β细胞的GLP-1特异性受体，G蛋白偶联受体，激活腺苷酸环化酶，使β细胞内cAMP浓度升高，激活蛋白激酶A，钾通道关闭，使细胞去极化，诱发电压依赖性Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加，使β细胞内贮存的胰岛素小泡转移至细胞膜出胞，最终诱发胰岛素分泌[2]。Skoglund等研究发现，GLP-1可剂量依赖性地活化胰岛素基因启动子1上cAMP反应元件(CRE)，通过cAMP介导，增强胰岛素基因转录因子活性，增加胰岛素mRNA水平[6]。不过这个特点不是维持正常前胰岛素基因表达所必需的，因为胰岛素mRNA在健康鼠和GLP-l受体双缺陷鼠中的转录量差异不大[7]。腺十二指肠同源框1(pancreaticduodenal homeobox-1，PDX-1)对胰腺发育和胰岛素转录的调节具有重要作用，其借助N端与胰岛素基因启动子A1和A3/A4结结合，调控胰岛素基因转录表达PDX-1也与人胰岛素基因的CG2元件结合，此元件对胰岛素基因的激活很关键[8]。GLP-l能够激活反式激活表皮生长因子受体(EGFR)，EGFR激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，P13K)及其下游的PKB/Akt和丝裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，被激活的Akt可以阻止转录因子Fox01进入细胞核内，进而解除Fox01对PDX-1启动子的活性的抑制作用，增加胰岛素基因的表达[8][9]。Moritz等发现，GLP-1能增强组成ATP敏感性钾通道(K+ATP)的Kir6.2基因启动子和转录子活性，增加K+ATP通道表达，改变Ca2+内流，调节胰岛素分泌。GLP-1又可使GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表达增加，使机体对葡萄糖敏感性亦随之增强[10]。因此，很明显GLP-1促胰岛素分泌作用不仅加强了葡萄糖诱导的胰岛素分泌的急性效应胞吐作用，而且激发了胰岛素的转录水平。
许多研究显示，瘦素通过(1)自主神经介导作用;(2)生理浓度的瘦素直接作用于β细胞上的瘦素受体，激活K+通道，导致β细胞膜超极化，使胰岛素分泌减少，进而减少脂肪合成。(3)生理浓度的瘦素通过激活PI3K依赖性的环核苷酸磷酸二酯酶，降低CAMP，抑制胰岛素基因的表达。瘦素引导超极化作用在空腹时明显，此时胰岛素水平是低的，进食后，胰岛素分泌增加，可抵消瘦素导致的细胞膜超极化，肥胖的T2DM患者由于空腹时仍有高胰岛素水平，抑制了瘦素开放K+通道的作用，导致瘦素不能使胰岛素分泌减少，持续的高胰岛素血症使下丘脑的瘦素受体解离，使瘦素应产生的饱感及能量消耗的信号传导作用减弱，更加不能抑制胰岛素分泌。同时瘦素抑制细胞内游离钙内流，慢性作用时还可抑制GKmRNA表达，提示瘦素可通过抑制胰岛β细胞葡萄糖信号传递，抑制胰岛素分泌。胰岛素对瘦素分泌起慢性调节作用，胰岛素直接作用于脂肪细胞水平调控瘦素分泌，高胰岛素血症在数小时之后出现白色脂肪组织中瘦素表达及分泌增高[11][12]。可见，脂肪胰岛轴在瘦素的介导下取得动态平衡。
瘦素抑制胰岛素分泌与血糖浓度及GLP-1有关。将瘦素与大鼠分离出来的β细胞培养1-2小时后，胰岛素分泌减少13%-80%，而在存在高血糖时，瘦素的抑制作用明显下降，在同时存在肠促胰岛素时，瘦素抑制胰岛素分泌的作用完全被阻断。提示瘦素主要在空腹时抑制胰岛素分泌，而进食后血糖增高，GLP-1亦增高，消除了瘦素对胰岛素分泌的抑制作用。
3 GLP-1和瘦素对β细胞的作用。
餐后GLP-1分泌，一方面可以作用于β细胞，增加对葡萄糖敏感的β细胞的数量，还可使具有葡萄糖敏感性的β细胞的亲糖能力显著增强，另外还可以作用于α细胞，减少餐后胰高血糖素分泌，作用于中枢激发饱食感，减少进食，从而减轻β细胞工作负荷，达到保护β细胞的作用。
GLP-1通过抑制β细胞凋亡作用的信号转导途径的机制保护β细胞，抑制凋亡。可能主要是通过PI3K-PKB/Akt和丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase MAPK)等信号转导途径，调节前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2，Bcl-xl)活性，从而抑制β细胞凋亡。
GLP-1活化的`PI3K激活Akt信号转导途径，同时GLP-1也可促进cAMP激活cAMP反应元件(CREB)，其通过转录激活作用提高胞内胰岛素受体底物蛋白-2(IRS-2)的水平，进而调节IRS-2-生长因子途径，激活Akt[13]。活化的Akt介导的GLP-1抗β细胞凋亡可能涉及以下两种机制:(1)调节Bcl-2家族成员的活性[14]，(2)使NF-κB磷酸化而被激活，随后转移入核作为转录因子调节抗凋亡相关蛋白Bcl-2、Bcl-xL基因的转录[15]。